SUMO靶向泛素连接酶(STUbLs)在减数分裂中作用机制的研究

The protein ubiquitinylation and SUMOylation play important roles during meiosis, which includes the initiation of meiosis, the regulation of meiotic cell cycle, synapsis, chromosome segregation and meiotic recombination. The ubiquitinylation and SUMOylation share a multitude of functional interrelations, and the SUMO-targeted ubiquitin ligases (STUbLs) are key regulators for the crosstalke between ubiquitinylation and SUMOylation, involving in many cellular processes. However, the functional roles of ubiquitinylation-SUMOylation crosstalke and STUbLs during meiosis are still largely unknown. The aim of this project is to identify the meiosis specific substrate of STUbLs and systematically study its precise regulation mechanisms in meiosis by using yeast and mouse as modle organisms. The results of these studies might open a new way for meiotic regulation mechanisms and human reproductive diseases diagnosis.

蛋白质的泛素化修饰与SUMO化修饰是减数分裂调控的重要环节，其在减数分裂启动、减数分裂周期、染色体联会与分离、同源重组等关键事件中发挥着非常重要的作用。蛋白质的泛素化与SUMO化修饰之间存在交互作用，SUMO靶向泛素连接酶（STUbLs）是一种重要的泛素化-SUMO化交互调控因子，并参与多种生物学过程。然而，蛋白质的泛素化与SUMO化修饰交互作用在减数分裂过程发挥何种功能，SUMO靶向泛素连接酶如何参与减数分裂调控目前还知之甚少。本项目旨在以酵母与小鼠为模式生物，深入系统性研究SUMO靶向泛素连接酶在减数分裂中功能以及作用机制。通过鉴定减数分裂过程中SUMO靶向泛素连接酶特异性底物蛋白，明确SUMO靶向泛素连接酶催化机制，揭示SUMO靶向泛素连接酶在减数分裂调控中的新功能，进而为解答减数分裂领域关键科学问题创造契机，为我国人口健康、生殖疾病治疗等重大社会经济活动提供坚实的理论基础。

蛋白质的泛素化修饰与SUMO化修饰是减数分裂调控的重要环节，其在减数分裂启动、减数分裂周期、染色体联会与分离、同源重组等关键事件中发挥着非常重要的作用。蛋白质的泛素化与SUMO化修饰之间存在交互作用，SUMO靶向泛素连接酶（STUbLs）是一种重要的泛素化-SUMO化交互调控因子，并参与多种生物学过程。然而，蛋白质的泛素化与SUMO化修饰交互作用在减数分裂过程发挥何种功能，SUMO靶向泛素连接酶如何参与减数分裂调控目前还知之甚少。本项目在酵母中进行功能性筛选鉴定出Slx5-Slx8为酵母减数分裂中关键的SUMO靶向泛素连接酶。在减数分裂过程中Slx8调控同源染色体的精确分离，在酵母中敲除slx8导致联会复合体蛋白降解异常进而致使异倍体比率增加。Slx8泛素连接酶活性以及结合SUMO能力对于其在减数分裂中的功能至关重要，在slx8敲除菌株中过表达Ub3-SUMO可以部分恢复slx8缺失导致的联会复合体解聚及孢子萌发异常。进一步研究发现，Slx5-Slx8可以直接在SUMO化修饰的联会复合体蛋白Zip1和Ecm11上直接添加泛素，Ecm11降解可以部分恢复slx8缺失导致减数分裂异常。因此，Slx5-Slx8在减数分裂过程中促进SUMO化修饰的联会复合体蛋白的降解进而调控同源染色体的正确分离。此外，我们成功构建了RNF4生殖细胞特异性敲除小鼠模型，发现RNF4在精子发生过程中发挥重要作用。综上，本项目系统性阐明了SUMO靶向泛素连接酶在减数分裂过程作用机制，为人们进一步理解减数分裂的复杂调控提供了新思路，为我国人口健康、生殖疾病治疗等重大社会经济活动提供坚实的理论基础。