腺苷酸环化酶1在I组代谢型谷氨酸受体诱导癫痫中的作用

癫痫的病因及发病机制相当复杂，加上各种难治性癫痫的耐药性问题，了解其发生机制并寻找有效的治疗方法十分必要。本研究中，我们从Gq蛋白出发， 以腺苷酸环化酶（AC1）为切入点，研究了I组代谢型谷氨酸受体通过调节具体的蛋白翻译过程，即ERK1/2-S6K，参与了癫痫发病。预期：（1）本研究将为癫痫治疗提供新的靶点。基于前期发现，AC1/AC8双敲除小鼠中存在ERK-S6K信号通路缺陷，而AC1敲除小鼠中不能观察到DHPG引起的cAMP生成增加。我们推测AC1可能作为主要调节因素，通过参与I 组代谢型谷氨酸受体调节的ERK1/2-S6K信号通路，在mGluRs诱导的癫痫中发挥重要作用，这揭示了AC1潜在的治疗作用；（2）通过寻找Gq蛋白对AC1调节的证据，将在G蛋白和腺苷酸环化酶之间，除了经典的Gs和Gi蛋白外，建立新的连接，为生理生化学科提供新的视点。

癫痫的病因及发病机制相当复杂。已有报道提示I 组代谢型谷氨酸受体与癫痫的发病相关联。本研究中，我们从Gq蛋白出发，研究I 组代谢型谷氨酸受体调节的蛋白翻译信号通路及其引起的神经元树突形态改变。主要进展包括：（1）发现I组代谢型谷氨酸受体活化后，通过Gq蛋白，活化PLCβ，促使内钙释放，引起蛋白翻译信号通路中S6K和ERK磷酸化增加。（2）通过运用Ca调腺苷酸环化酶1（AC1）和8（AC8）敲除小鼠，发现AC1和AC8，通过调节神经元中cAMP水平的调节，激活PKA和ERK信号通路，参与了对翻译相关的ERK和 S6K磷酸化的调节。（3）在功能层面，发现神经元中Gq蛋白可直接抑制神经元树突的生长，降低神经元树突分支数目。提示，I组代谢型谷氨酸受体活化后，通过神经元中Gq蛋白激活钙调AC1和AC8，引起蛋白翻译信号通路中S6K和ERK磷酸化增加，从而调节神经元树突的发育，这为阐明癫痫的发病机制提供了新的角度和观点。