肥胖抑制素obestatin介导OSA所致脂肪分化的作用及其相关机制

Obstructive sleep apnea (OSA) is a potentially life-threatening respiratory disease that can trigger multiple cardiovascular and metabolic diseases. Accumulating evidence suggest a vicious cycle when obesity and OSA meet, but the underlying mechanism between the two is not clear. Adipogenesis (adipocytes differentiation) plays a decisive role in the homeostasis of adipose tissue. Our preliminary results showed that intermittent hypoxia, the hallmark of OSA, inhibited differentiation capacity of pre-adipocytes, followed by metabolic disorders. In addition, obestatin is newly reported as a biologically active polypeptide encoded by proghrelin gene, which can regulate the apoptosis and the differentiation capacity of preadipocytes to affect the body fat distribution and cardiovascular metabolism. Therefore, it is essential to elucidate the role of obestatin in OSA-regulated adipogenesis and its related mechanisms. Obestatin is a promising mediator in the prevention and treatment of OSA-associated obesity.

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气（obstructive sleep apnea, OSA)是一种可诱发多种心血管疾病以及代谢疾病的呼吸道疾病, 近年来发病率逐渐升高。肥胖和OSA形成一恶性循环，但两者的交互作用机制尚不明确。脂肪生成（脂肪细胞的分化能力）对于脂肪组织以及机体代谢的稳态起决定性作用。前期研究证实间歇性低氧,作为OSA的特征,可抑制脂肪细胞的分化能力,导致脂肪细胞肥大和代谢紊乱。肥胖抑制素(obestatin)是一种胃生长素（ghrelin）基因编码的生物活性多肽，可通过调节前脂肪细胞的凋亡、分化能力以及脂肪细胞的功能，进而影响机体脂肪生成和心血管代谢状态。因此，阐明obestatin在OSA相关的脂肪生成中的作用及其机理，建立有效的干预措施是防治OSA所致肥胖及其相关代谢紊乱的关键所在。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气（obstructive sleep apnea, OSA)是一种可诱发多种心血管疾病以及代谢疾病的呼吸道疾病, 近年来发病率逐渐升高。肥胖和OSA形成一恶性循环，但两者的交互作用机制尚不明确。肥胖抑制素(obestatin)可通过调节前脂肪细胞的凋亡、分化能力以及脂肪细胞的功能，进而影响机体脂肪生成和心血管代谢状态。因此，阐明obestatin在OSA相关的脂肪生成中的作用及其机理，是防治OSA所致肥胖及其相关代谢紊乱的关键所在。本研究阐明了循环obestatin水平与OSA严重程度的指标ODI、RDI呈显著正相关，是AHI≥15/h的独立危险因素，且对于AHI≥15/h有一定诊断意义。通过建立不同间歇性低氧模型小鼠模型（IH10和IH60），以研究小鼠皮下和内脏脂肪分化作用。轻度 IH （IH10）暴露周期设定为约 240 秒低氧（10％O 2 ）和 120 秒正常氧（21％O 2 ）。重度IH（IH60） 暴露周期设定为约 30 秒低氧（10％O 2 ）和 30 秒正常氧（21％O 2 ）。相较于IH10处理而言，IH60明显抑制皮下脂肪细胞的分化能力及胰岛素敏感性指标，皮下脂肪细胞的面积明显增大。IH60处理后，小鼠循环水平obestatin较对照组明显升高，提示obestatin可能介导IH60处理所引起的皮下脂肪细胞分化能力下降。为了进一步证实体内实验的结果，提取IH60间歇性低氧模型小鼠的皮下脂肪组织和内脏脂肪组织中的原代前脂肪细胞（SVF），加入obestatin (40pg/ml)共培养，经历两个脂肪分化周期。研究发现，Obestatin显著抑制皮下脂肪细胞油滴的形成，下调脂肪分化标记物FABP4、GLUT4 mRNA水平，抑制胰岛素敏感性指标PPARγ的mRNA的表达。除此之外，Obestatin促进脂肪细胞在分化过程中炎症因子IL-6、TNFα的释放。综上所述，OSA患者中obestain水平显著升高，升高的obestatin水平可进一步抑制脂肪细胞的分化，引起脂肪细胞肥大，导致机体代谢紊乱、炎症及胰岛素抵抗。