叉头框蛋白M1调控miR-181a表达影响胰腺癌上皮间质转化的机制研究

The lethal nature of pancreatic cancer is largely attributable to its propensity for early lymphatic invasion and distant metastasis. Epithelial-mesenchymal transition (EMT), as an important mechanism, plays a crucial role in the metastasis of pancreatic cancer. There is an urgent need to study the molecular mechanisms of EMT and find the therapy targets to inhibit tumor invasion and metastasis, which can improve the prognosis of patients. Our previous work identified that miR-181a is highly expressed in pancreatic cancer. Increased miR-181a levels can induce EMT of pancreatic cancer cells. At the same time, silencing transcription factor forkhead box M1 (FoxM1) could downregulated miR-181a level. Also, we found there are multiple FoxM1-binding sites in the promoter region of miR-181a. Based on the preliminary work, we’d like to carry out the following studies: 1) Expression pattern of miR-181a in pancreatic cancer and its correlation with clinicopathological characteristics; 2) Effect of miR-181a on the cell biological behaviors of pancreatic cancer cells; 3) Study the miR-181’s regulation mechanism by FoxM1 and its role in the induction of EMT process by FoxM1. This study aimed to investigate the role of miR-181a in pancreatic cancer cells EMT and its expression regulatory mechanism, which will provide a theoretical basis for future anti-metastatic pancreatic cancer treatment.

胰腺癌高度恶性与其早期发生转移相关，上皮间质转化（EMT）是胰腺癌发生转移的重要机制。研究调控EMT的分子机制并对其核心通路进行干预，对于抑制肿瘤侵袭和转移，改善患者预后具有重要意义。本课题组前期研究发现：miR-181a在胰腺癌组织中高表达；上调miR-181a水平可诱导胰腺癌EMT的发生；同时，沉默叉头框转录因子M1（FoxM1）可下调miR-181a表达；且在miR-181a的启动子区域存在多个FoxM1的转录结合位点。本研究拟在前期工作基础上，继续开展下列研究：1)研究miR-181a在胰腺癌中的表达情况及与胰腺癌患者临床病理参数的相关性；2)明确miR-181a对胰腺癌生物学行为的影响；3)探明FoxM1对miR-181a的表达调控机制及其在FoxM1诱导EMT过程中的作用。本研究旨在探讨miR-181a在胰腺癌细胞EMT中的作用及其表达调控机制，为胰腺癌抗转移治疗提供理论依据。

胰腺癌作为恶性程度最高的肿瘤之一，预后极差。胰腺癌患者5年生存率低于5%，研究胰腺癌发生发展的细胞和分子机制，可以为发现新的早期诊断标志物和治疗靶点，延长患者生存期提供理论依据。胰腺癌的发病机制是胰腺癌细胞与其微环境相互作用的结果。本课题从肿瘤细胞、微环境和肿瘤相关间质细胞三个方面，对胰腺癌的发病机制进行了研究。.胰腺癌高度恶性与其早期发生转移相关，上皮间质转化（EMT）是胰腺癌发生转移的重要机制。研究调控EMT的分子机制并对其核心通路进行干预，对于抑制肿瘤侵袭和转移，改善患者预后具有重要意义。本课题研究发现miR-181a在胰腺癌组织高表达，并与胰腺癌转移相关。通过体内和体外研究发现，在胰腺癌细胞株中抑制miR-181a表达改变了胰腺癌细胞的形态，抑制胰腺癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力。进一步研究发现作为胰腺癌细胞EMT调控的关键转录因子FoxM1对miR-181a存在直接的转录调控作用。.既往研究发现胰腺癌细胞通过分泌外泌体，将肾上腺髓质素（ADM）远程运输到脂肪细胞中，促进脂肪分解。而胰腺癌是一个富含间质的细胞，其90%的成分为间质细胞，在胰腺癌发生发展中的作用不容忽视，本课题组研究发现，肿瘤相关成纤维细胞（CAF）及其分泌的外泌体中均富含ADM， CAF通过释放含有ADM的外泌体参与胰腺癌相关的脂肪细胞脂解。这一结果进一步发现了肿瘤相关间质细胞在胰腺癌发生发展中的作用。.缺氧是胰腺癌组织的特征之一，与缺氧相关的基因在胰腺癌发生发展中发挥重要作用。我们研究发现在缺氧环境下，胰腺癌细胞STK33的表达上调。在胰腺癌组织中STK33过表达与预后不良有关。过表达STK33表达促进PDAC增殖，迁移，侵袭和肿瘤生长，而抑制STK33表达则产生相反的作用。 机制研究发现，STK33表达受到缺氧诱导转录因子HIF-1α的调控，HIF-1α通过直接结合启动子中的缺氧反应元件来调节STK33。我们的结果表明 HIF-1α/ STK33信号通路失调促进PDAC发生发展，STK33可作为PDAC治疗候选治疗靶点改善患者预后。