Tetraspanins 调节ADAM10在前列腺癌侵袭转移中的分子机制研究

ADAM10属于金属蛋白酶家族，通过水解细胞表面生长因子和粘附分子脱落到细胞外基质中，以自分泌和旁分泌方式调节肿瘤细胞增殖和侵袭转移。我们前期研究发现，激活ADAM10通过促进前列腺癌(PCa)细胞E-Cadherin脱落，影响PCa细胞侵袭转移能力；封闭三型跨膜蛋白Tetraspanins，可影响ADAM10对E-Cadherin脱落的调节，提示Tetraspanins可能通过调节ADAM10参与PCa的进展。本项目以能模拟PCa临床进展的LNCaP/C4-2系列细胞及PCa原位及骨转移模型为研究对象，通过改变Tetraspanins、ADAM10表达，观察其对下游肿瘤侵袭关键靶分子Cadherin和Integrin脱落影响，及不同表达Tetraspanins、ADAM10的PCa克隆细胞体内外成瘤及转移能力变化，探讨ADAM10在PCa侵袭转移过程中作用及调节机制，具有重要的理论意义。

Tetraspanins属于三型跨膜蛋白家族，参与细胞融合、病毒感染、细胞粘附、免疫调节、肿瘤进展等多种重要的病理生理过程。其在前列腺癌的侵袭转移过程中发挥重要作用，但具体机制尚未完全阐明。本课题以前列腺癌为研究对象，经过反复研究发现，tetraspanin 分子CD82在低迁移侵袭能力的前列腺癌细胞中表达明显高于具有高迁移侵袭能力的细胞，多种实验证实CD82能够抑制前列腺癌细胞迁移能力，这种调节过程可能是通过抑制细胞膜表面E-钙粘素脱落完成的，此外，课题组还发现活化毒蕈碱受体M3能够通过激活ADAM17促进前列腺癌PC-3细胞E-钙粘素脱落，影响前列腺癌的进展，其中γ-secretase和PKC发挥了重要作用。