OATPc基因542 T＞G 突变在利福平所致胆汁淤积发病分子机制中的作用研究

胆汁淤积是利福平所致肝损害的常见临床表现，我们前期工作发现，利福平肝损害所致胆汁淤积病人中，有机阴离子转运蛋白OATPc分子542nts T＞G 突变的发生频率为20.75％，远远高于正常人群中的为6.25％。而作为肝脏特异表达的转运蛋白，利福平和胆酸、胆红素都是OATPc的转运底物，因此，OATPc的该位点SNP可能与利福平所致胆汁淤积的发病相关。本课题拟通过免疫荧光染色比较野生型和突变体蛋白在肝细胞膜上的表达和定位的差异，对OATPc分子进行定点突变，构建OATPc-GFP融合蛋白突变体表达载体，对突变体蛋白的亚细胞定位、表达水平和底物摄取功能变化以及利福平对内源性底物摄取的影响进行研究，并对引起变化的可能分子机制进行深入探讨，以揭示该位点SNP在利福平所致胆汁淤积的发病机制中的作用。本研究对揭示中国人群肝脏药物转运、药代动力学、药物的肝毒性损伤及胆红素代谢异常等特征都具有重要意义。

本研究在对中国重庆地区人群OATP1B1的SNP筛查基础上，发掘出2个外显子的非同义突变位点，其可能与中国重庆地区人群中利福平导致的肝损害相关。大样本病例对照研究结果表明，通过logistical回归分析OATP1B1的521T>C突变位点及由该位点组成的*15单倍型与利福平所致的肝损伤有明显相关性，在胆汁淤积型肝损伤中，*15单倍型的频率发生较高。在初步的功能研究表明，在利福平存在的情况下*5和*15(均含有521C)单倍体对胆酸的摄取功能明显下降。上述结果表明，OATP1B1的521T>C位点与利福平所致的肝损伤特别是胆汁淤积型肝损伤的发生密切相关。