NADPH氧化酶在吸烟诱导的气道炎症及肺血管重塑中的作用与分子机制

吸烟等引起的氧化应激反应在气道慢性炎症以及肺血管重塑过程中起重要作用，现有治疗手段还无法从根本上控制肺部氧化/抗氧化失衡的状态。深入研究肺部氧化应激中关键活性蛋白的调控机制及其靶向性的干预治疗十分必要。最新研究认为NADPH氧化酶（NOX）是肺部活性氧族（ROS）的主要来源之一，我们前期研究发现香烟提取物能刺激大鼠气管平滑肌细胞NOX1和NOXO1表达上调，同时在烟熏大鼠肺动脉高压模型中也发现NOX1和NOX2水平显著升高，具体调控机制尚不清楚。本课题旨在明确NOX与吸烟诱导的气道慢性炎症及肺血管重塑关系的基础上，研究其在气道上皮细胞，气管/肺动脉平滑肌细胞，肺血管内皮细胞中的调控机制，并最终通过慢病毒载体介导的siRNA肺部靶向基因沉默在烟熏动物模型中确定气道炎症及肺血管变化，阐明其作为潜在治疗靶点的作用与可行性，为临床上调整肺部氧化应激，改善吸烟患者气道慢性炎症及肺部微循环提供新思路。

吸烟等引起的氧化应激反应在气道慢性炎症和肺血管重塑过程中起重要作用，但现有治疗手段还无法从根本上控制肺部氧化/抗氧化失衡的状态，因此，找到疾病状态下肺部氧化应激的源头以及靶向性的干预治疗就显得十分迫切。新近研究认为NADPH氧化酶（NOXs）是肺部活性氧族（ROS）的主要来源，但NOXs在慢性阻塞性肺疾病（COPD）气道/肺血管损伤、修复和重塑方面的作用尚不清楚。本课题旨在明确NOXs参与调控吸烟诱导的肺血管（气道）炎症反应与重塑的可能机制，并探讨其作为潜在治疗靶点的可行性。我们的研究发现：香烟烟雾提取物（CSE）可以差别诱导效应细胞（气道上皮细胞、肺动脉平滑肌细胞以及肺动脉内皮细胞）差异表达不同的NOX同源异构体和亚基；抑制NOX活性或特异性沉默NOX1、NOX4后可以有效阻断CSE诱导的肺动脉平滑肌细胞的增殖及肺动脉内皮细胞的激活。进一步研究发现，CSE可以通过启动胞内NOX-ROS氧化应激系统，激活MAPK和NF-κB信号通路，进而调控钙激活钾离子通道KCa3.1以及损伤相关模式分子RAGE、HMGB1、HSP70的表达，最终促进细胞增殖与炎症反应。我们的研究还建立了低氧联合烟熏的动物体内模型，在较短时间内模拟COPD相关性肺动脉高压的病理特征，并发现吸烟能进一步增强低氧诱导的肺血管重塑病理生理指标。随后我们采用NOX活性抑制剂、NOX4特异性siRNA，以及能抑制NOX4表达的天然抗氧化物进行了体内干预研究，为临床上治疗COPD气道炎症和肺血管重塑探讨了可能的新靶点和新思路。