细胞自噬对吸烟诱导的气道炎症的调控作用

吸烟是慢性阻塞性肺疾病（COPD）最主要的诱发因素，但其致病的分子机制目前并不清楚。我们最近开创性地报导了细胞自噬在COPD患者肺部表达增高(PLoS ONE 2008)，并发现自噬相关蛋白LC3B能调控吸烟诱导的气道上皮细胞凋亡(PNAS 2010)。本课题在此基础上进一步探讨细胞自噬在吸烟诱导的气道炎症中的作用。体外研究拟采用在人体气道上皮细胞和自噬相关基因缺失小鼠（BECN1+/-与LC3B-/-）的气道原代上皮细胞，同时体内实验拟应用上述基因缺失小鼠，或肺部BECN1与LC3B基因过表达的小鼠吸烟，通过测定炎症细胞浸润、炎症因子表达、粘液蛋白表达和分泌、上皮细胞凋亡以及小鼠肺平均内衬间隔（MLI）等因素，从而更进一步阐明细胞自噬在吸烟诱导的气道炎症和COPD分子发病机制中的作用，为有效预防和治疗吸烟诱导的气道炎症提供新思路，为开发新型COPD防治药物提供新靶点。

吸烟是慢性阻塞性肺疾病（COPD）最主要的诱发因素，但其致病的分子机制目前并不清楚。本研究致力于探索细胞自噬在香烟烟雾诱导的气道炎症和气道粘液高分泌中的作用及其调控的上下游机制。我们研究了饥饿Starvation、Torin-1以及BECN1、ATG5、ATG12与LC3B的siRNA 和质粒cDNA 对CSE 诱导的人体气道上皮细胞存活率、炎症反应，粘液蛋白表达和分泌的调控；在体内实验中，我们用利用LC3B-/-和BECN1+/-小鼠及其各自的WT对照小鼠构建了香烟烟雾提取物（CSE）气道滴注急性模型及3个月的香烟烟雾暴 露慢性模型，研究了细胞自噬在香烟烟雾暴诱导的气道炎症、气道粘液分泌中的作用。研究结果证明了细胞自噬对香烟诱导的气道炎症和粘液的表达具有正向调控作用。我们还发现CSE刺激气道上皮细胞的线粒体氧化应激，诱导了细胞自噬的产生。细胞自噬进一步激活AP-1信号通路，从分子转录水平调控了粘液蛋白MUC5AC的表达。我们更进一步的研究发现了小窝蛋白Cav-1可通过分别与ATG5及ATG12的结合而竞争性抑制细胞自噬关键调控基因ATG5-ATG12的结合，而负向调控细胞自噬的表达。项目共发表负责人为第一/通讯作者并标注资助的SCI论文4篇，包括JBC，Autophagy，AJP-Lung等本领域主流期刊，此外尚有部分数据正在投稿之中。我们的研究研究不仅完善了细胞自噬的调控机制，最主要的是，我们阐明了细胞自噬调控COPD气道炎症和气道粘液高分泌的关键作用和分子机制，为临床COPD的防治提供可能的新靶点。