醛固酮对内皮祖细胞血管内皮修复功能的影响及机制的研究

血管内皮损伤与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关，内皮祖细胞具有加快再内皮化修复血管内皮的作用，循环中正常数量和功能的内皮祖细胞是维护血管内稳态的重要因素。最近有研究发现，盐皮质激素醛固酮抑制骨髓内皮祖细胞形成，可能导致循环内皮祖细胞数量不足。我们的体外预实验结果表明，醛固酮抑制内皮祖细胞的迁移、粘附能力，提示醛固酮还可能通过损伤内皮祖细胞功能，影响其修复血管内皮的作用。本项目拟采用细胞生物学、分子生物学、血管功能学、高效液相色谱技术、siRNA干扰等多学科交叉方法，从体外细胞培养、裸鼠颈动脉内皮拉脱损伤模型、原发性醛固酮增多症的临床研究三方面，研究醛固酮对内皮祖细胞血管内皮修复功能的影响，以及氧化应激介导的eNOS/NO信号通路改变与醛固酮损伤内皮祖细胞功能的关系。补充完善醛固酮通过下调机体内源性血管修复能力，参与动脉粥样硬化血管病变的病理生理机制。探索动脉粥样硬化防治的新靶点。

血管内皮损伤是动脉粥样硬化血管疾病发生的关键启动因素和病理生理环节。内皮祖细胞作为重要的内源性血管内皮修复机制，对于维持血管内稳态起着重要的作用。但在很多心血管危险因素和疾病的状态下，循环中内皮祖细胞的数量和功能是下降的，这种内源性血管内皮修复能力的减退也是心血管疾病发生发展的重要原因。因此，研究心血管危险因素与内皮祖细胞功能损伤的关系，探索如何在心血管危险因素和疾病的情况下改善内皮祖细胞的功能，提高其修复血管内皮的能力，对于动脉粥样硬化血管疾病的防治具有重要意义。. 有报道发现，在血压水平相似的情况下，原发性醛固酮增多症的患者心血管事件发生率远高于原发性高血压患者，提示高醛固酮血症还存在致高血压外的潜在心血管损伤作用。最近的报道发现，高水平的醛固酮抑制骨髓内皮祖细胞的分化形成，并损伤其血管再生功能。这提示醛固酮还可能通过影响内皮祖细胞功能，下调机体内源性血管修复能力参与动脉粥样硬化血管损伤。因此，本项目从体外细胞功能学、在体动物模型以及原发性醛固酮增多症病例的临床研究三方面，研究醛固酮对内皮祖细胞血管内皮修复能力的影响，并探讨其相关分子机制。. 本项目研究发现并首次报道了原发性醛固酮增多症患者的内皮祖细胞血管内皮修复能力明显受损且伴有血管内皮功能的下降。原发性醛固酮增多症患者内皮祖细胞血管内皮修复功能损伤的机制与还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶激活导致的氧化应激水平升高、四氢生物蝶呤氧化代谢增加以及随后的一氧化氮合成酶脱偶联、一氧化氮生成减少有关。口服盐皮质激素受体拮抗剂（螺内酯）可有效改善原发性醛固酮增多症患者的内皮祖细胞血管内皮修复能力和血管内皮功能，为螺内酯在动脉粥样硬化血管疾病防治中的应用提供了新的证据。抑制NADPH氧化酶、使用si-RNA敲低NADPH氧化酶亚基p47phox、以及补充外源性的四氢生物蝶呤也可以增强原发性醛固酮增多症患者内皮祖细胞血管内皮修复能力，提示抗氧化应激、外源性补充四氢生物蝶呤可能是治疗高醛固酮血症的有益补充手段。. 本项目的研究从内源性血管内皮修复机制受损方面对醛固酮参与动脉粥样硬化血管疾病的病理生理机制作了新补充，从细胞分子生物学角度上提出高醛固酮血症是动脉粥样硬化血管疾病独立危险因素的新证据，强调提高临床识别、干预高醛固酮血症对动脉粥样硬化血管疾病防治的重要意义。