HSPA12B对脑梗塞的保护作用及其机制研究：对"SSeCKs/Ang1/紧密连接"信号轴活性的正调节

血脑屏障(BBB)通透性增加是脑梗塞损伤的关键病理过程，而"SSeCKs/Ang1/紧密连接"信号轴对维持正常BBB通透性至关重要。.HSPA12B是血管内皮细胞(EC)特异性表达的基因，但对其生物学作用尚知之甚少。我们发现高表达HSPA12B能缩小脑梗塞灶面积、增加心肌Ang1表达、在EC中与SSeCKs形成复合体，提示HSPA12B对缺血性脑损伤可能有保护作用，其机制可能与上调"SSeCKs/Ang1/紧密连接"信号轴活性、降低BBB通透性有关。.本申请拟在前期工作基础上，采用HSPA12B转基因鼠、基因敲除鼠复制脑梗塞模型，综合评价HSPA12B对缺血性脑损伤的影响，并结合血管内皮细胞培养模型，明确"SSeCKs/Ang1/紧密连接"信号轴在HSPA12B保护脑梗塞中的作用，以明确HSPA12B的脑保护机制。研究结果将从降低血脑屏障通透性的角度，为发现脑梗塞治疗的新靶点奠定基础。

本课题研究发现，HSPA12B作为一种新发现的热休克蛋白，对脑急性缺血/再灌注损伤(I/R)有显著保护作用，其机制与降低血脑屏障通透性(BBB)、减少神经元凋亡有关。此外，在本课题的支持下，我们还进行了HSPA12B在其他组织缺血性损伤中作用的延伸性研究。总结如下。.一、.HSPA12B缩小减少脑I/R引起的脑梗死面积.HSPA12B高表达显著缩小I/R后6、24小时的梗死面积。.二、.HSPA12B减轻I/R所致神经学损伤. 脑I/R后24小鼠，神经学评分急剧下降，而HSPA12B高表达则显著减轻这种神经学评分的下降。.三、.HSPA12B减轻I/R引起的BBB升高. I/R后3小时的BBB显著升高，而HSPA12B高表达则显著降低I/R所致的BBB升高，这可能与HSPA12B增加某些紧密连接蛋白的表达有关。.四、.HSPA12B促进I/R后神经元存活. I/R后24小时，梗死灶临近区域神经元凋亡急剧增加，而HSPA12B高表达则显著减少了这种凋亡的发生。.五、.RHSPA12B减轻I/R所致的海马损伤. AMI后24小时，缺血侧半球的海马形态学显著损伤，而HSP12B高表达则显著减轻海马的这种损伤。.六、.PI3K/Akt依赖性信号通路是HSPA12B上述保护作用的关键机制. HSPA12B高表达显著增加I/R脑中PI3K/Akt活性，当PI3K活性被抑制后，HSPA12B对I/R所致神经元凋亡、梗死灶面积中的保护作用全部消失。.七、.HSPA12B在其他组织器官中作用的延伸性研究.此外，我们还发现HSPA12B对缺血性心肌损伤、脑I/R后远期功能恢复有保护作用，机制尚在进一步探讨中。