FAT10-RhoA/NF-kB信号通路调控EMT促进肝癌发生发展

我们已证明FAT10与肝癌复发转移密切相关，对判断肝癌预后有重要意义。那么，FAT10为什么与肝癌复发转移相关呢？近来，我们对FAT10的初步研究结果显示FAT10与NF-kB通路相关，与RhoA呈正相关关系，同时FAT10可以诱导肝癌细胞EMT。基于前期研究结果，我们提出FAT10-RhoA/NF-kB通路促进肝癌细胞EMT过程，从而促进肝癌发生发展的假说。为验证假说，本项目首先探讨FAT10在肝癌中的作用，同时在肝癌细胞株中过表达或沉默FAT10，利用肿瘤体内、外实验探讨其生物学功能；然后，探讨FAT10与RhoA/NF-kB之间的相互关系，并探讨FAT10诱导肝癌细胞EMT的机制；最后，筛选和鉴定FAT10新的靶蛋白。据此，明确FAT10在肝癌中确切的生物学功能并阐明其机制，为肝癌发生发展机制及预后判断研究提出新的观点。

染色体6q21.3是在肝癌中经常发生扩增的区域，FAT10是该区域的基因，目前已有研究报道FAT10与多种肿瘤的发生相关，但其在肝癌中的作用还未阐明。本研究主要探讨FAT10在肝癌中的作用及其机制。本研究首先通过260例肝癌临床标本检测了FAT10的表达，并分析其临床意义，进一步通过肿瘤体内外实验探讨其生物学功能，并阐明其作用的初步机制。主要研究结果如下：(1) FAT10在肝癌中高表达，并且与肝癌进展和预后不良相关。本研究通过IHC方法检测FAT10在260例肝癌标本中的表达情况，发现169例（65.0%）高表达，而其在正常组织、癌旁组织中低表达。相关性分析发现FAT10表达水平与远处转移及术后复发呈正相关关系。进一步通过预后分析发现FAT10高表达患者预后不良，生存期短。COX多因素分析显示FAT10表达可以作为预测肝癌患者预后不良的独立危险因素。（2）通过肿瘤体内外实验，我们发现FAT10过表达后，肝癌细胞体内外增殖能力明显增强，并且其过表达可诱导细胞周期进展、抑制细胞凋亡。（3）侵袭实验证明FAT10过表达显著增强肝癌细胞侵袭、迁移能力，并且其过表达诱导肝癌细胞发生EMT，促进b-catenin的核转位。（4）机制方面，我们发现FAT10通过Akt/GSK-3β/b-catenin信号通路发挥作用，应用PI3K/Akt抑制剂、Akt特异性抑制剂或Akt siRNA均可阻断FAT10在肝癌中的作用。以上实验充分证明FAT10主要通过激活Akt/GSK-3β信号通路从而调节肝癌细胞增殖、侵袭及EMT过程。本课题主要阐述了FAT10在肝癌发生发展中作用及其分子机制，为肝癌判断预后和预警复发提供了新的理论基础。