手性双齿硼基配体促进的催化不对称C-H硼化反应研究

Chiral organoboron compounds are not only the important intermediates in organic synthesis but also a class of new drug candidates of more and more significance in drug discovery and development. The current methods for asymmetric synthesis of organoborons have extensively relied on transformations of preexistent functional groups, and been limited by narrow substrate scope, harsh reaction conditions and/or low step-economy. On the other hand, although the research in transition-metal catalyzed C-H borylation has witnessed significant advancement, the asymmetric version has not appeared to date. Based on our previous studies on N,B-bidentate ligand-enabled C-H borylation of arenes, in this proposal, we plan to design a series of novel chiral N,B-bidentate ligands, prepare the corresponding precursors and investigate iridium-catalyzed asymmetric C-H activation reaction of various substrates, in order to develop new methods for preparation of chiral organoboron compounds. Preliminary experimental studies have successfully produced a few ligand precursors and have shown promising results in the model enantioselective borylation reaction, laying foundation for the future studies. The successful implementation of this proposed project will, on one hand, introduce boryl ligands into asymmetric catalysis for the first time, thus expanding the space of ligand and catalyst design, and on the other hand, invent methods in asymmetric synthesis thus providing new technologies for making functional molecules, and furthermore could find applications in natural products, medicinal chemistry, homogeneous catalysis and organic material science.

手性有机硼化合物不仅是有机合成的重要中间体，还在新药研发中作为候选药物新种类占有愈来愈重要的地位。现有的有机硼不对称合成方法都依赖于既定官能团的转化反应，且存在底物范围窄、反应条件苛刻、步骤经济性低等缺点。另一方面，尽管过渡金属催化C-H硼化反应已经获得一系列重要进展，但其不对称版本至今尚未见报道。在前期N,B-双齿硼基配体促进的催化C-H硼化反应研究基础上，本项目设计一系列手性N,B-双齿配体，制备其相应的前体分子，研究这些配体促进的铱催化不对称C-H键硼化反应，发展手性有机硼制备的新方法。预实验研究已经制得部分配体前体，并在模型不对称反应中获得良好结果，为后续研究打下基础。本项目的成功实施一方面将硼基配体引入不对称催化，拓展配体和催化反应设计思路，另一方面建立不对称合成方法，为功能分子合成提供新技术，有助于天然产物、药物化学、均相催化、有机材料等领域的研究和开发。

手性有机硼化合物不仅是有机合成的重要中间体，还在新药研发中作为候选药物新种类占有愈来愈重要的地位。原有的有机硼不对称合成方法都依赖于既定官能团的转化反应，且存在底物范围窄、反应条件苛刻、步骤经济性低等缺点。本项目在课题组前期N,B-双齿硼基配体促进的催化C-H硼化反应研究基础上，设计一系列手性N,B-双齿配体，制备其相应的前体分子，研究这些配体促进的铱催化不对称C-H键硼化反应，发展手性有机硼制备的新方法。在引入手性元素方面，项目计划着重发展带有手性N-配体的N,B双齿配体。通过深入探索和反复试验，本项目建立了一类全新手性吡啶骨架，并将其成功应用于N,B配体促进的铱催化C-H硼化反应。鉴于吡啶类配体在均相催化中的广泛使用和手性吡啶配体的缺乏，本项目发展的手性吡啶骨架有望在众多类型反应中得到应用。所发展的手性有机硼制备方法，可以促进相关功能分子有机合成的发展。在针对手性有机硼的合成方法和立体选择性转化中，项目研究发现并阐明了常用硼酸酯Bpin基团独特的小位阻效应。这些结果改变了化学家看待相关结构反应性的观点，为后续的立体化学、物理化学及选择性合成研究奠定基础。应用该效应建立了发散性制备连续双立体中心的方法。利用该方法制备的手性二醇中间体，课题组完成了一个复杂生物活性天然产物的全合成。