基于动态组合化学的高选择性叶酸受体18F显像剂的筛选与合成

The development of high selective molecular probe is highly important for early diagnose and cure of cancer. Currently, most molecular probes are designed by modifying of known ligand. However, the structures of receptor protein with various origins are slightly different. By using dynamic covalent chemistry, scientist can find better molecular probes without detailed interaction model. With this method, the probe with high selective can be obtained, and will further decrease the organ accumulation. Base on careful literature investigation, we designed a hydrazone dynamic covalent library based on pterin analogues and p-aminobenzoylglutamic acid analogues. The best-fitting probes can be selected by interfacing the hydrazone dynamic combinatorial library with recombinant folic acid receptors for human and mouse respectively. 18F-labeled folic acid derivative or analogue can be synthesized by attaching the proper 18F fragment, and this 18F-labeled probe will be further used in biological evaluation. This highly efficient method will provide structure unique, high selective molecular probes, and will lay the foundation for future disease diagnosis and treatment.

发展高选择性的分子影像探针对癌症等疾病的早期诊断与治疗有着至关重要的作用。当前分子探针的研究主要集中在对已知配体分子骨架外围进行修饰。不同来源的受体蛋白具有细微的差别，为此利用动态组合化学的方法可以在具体作用模式模糊的情况下寻找到更优的分子探针，提高探针选择性和减少不必要的器官富集。申请人在文献调研的基础上，从分子水平上设计了基于醛基取代蝶呤及其类似物和酰肼取代对氨基苯甲酰谷氨酸及其类似物的酰腙动态组合化学库。分别利用重组人叶酸受体和鼠叶酸受体作为靶标，筛选适于叶酸受体的最佳分子探针。再得到最优探针的基础上，连接18F标记单元得到放射性的探针，进行全面的生物活性评价。发展一种高效的探针筛选方法，得到结构独特，选择性高的探针分子，为疾病的诊断和治疗提供依据。

动态组合化学是一种高效的筛选方法，可以实现精准的靶向筛选。动态组合库的构建是实现动态组合筛选的关键。针对酶、蛋白质等具有复杂结合位点的动态组合筛选将有助于寻找高选择性的配体分子，从而发现潜在的靶向药物，具有重要的学术及应用价值。由于酶及蛋白质分子的结构不稳定性，目前构建这类动态组合化学库在反应类型、反应条件等方面还存在很大挑战，通过计算机辅助的动态筛选还比较有限。因此，本项目针对上述问题，主要从以下方面开展了研究工作：（1）合成了一系列多官能团化的杂环化合物，包括天然存在叶酸的片段类似物，为构筑动态组合化合物库提供了分子基础；（2）为实现对酶等具有复杂构象受体分子的保护，分别得到了两种多孔保护材料，基于结晶性的共价有机框架和无定型的有机多孔聚合物；（3）通过计算机辅助的虚拟动态筛选，研究了酶对不同叶酸类似物的作用强度；在国外著名期刊发表论文4篇，参加国际/国内学术交流会议3次。.本项目的成功实施，拓展了构建动态组合化学库的化合物范围，同时在不稳定受体分子的动态组合库构建上具有一定的突破，发展了利用计算机辅助的酶体系虚拟动态组合筛选方法。.