新型TGF-β抑制剂的研发

TGF-β的信号传导在癌症，特别是乳腺癌病症后期促进癌细胞的扩散。该发现表明抑制TGF-β的功能将在乳腺癌的治疗上发挥积极作用。本课题组前期使用计算机辅助药物设计的方法，以细胞膜外TGF-β II型受体上的TGF-β结合表面作为药物设计靶点，通过搜索NCI和Maybridge分子数据库，发现了一系列可以抑制TGF-β功能，且无明显细胞毒性的结构相似的化合物。其中活性最好的两个化合物的IC50为18μM和26μM。本项目将在前期研究的基础上，扩大筛选范围至上千万个小分子，从而发现具有高活性的化合物（约10个）。结合此类化合物与前期发现的化合物，使用分子动力学模拟、三维定量构效关系、组合化学和全新药物设计、ADMET预测等计算方法对分子进行结构优化。优化后的分子（约10个）将被有机合成，并测试其体外活性，从而产生具有纳摩尔级活性的先导化合物（1-3个）来阻断TGF-β与其II型受体的结合。

转化生长因子（Transforming growth factor beta, TGF-β）是一类多功能蛋白质，可以影响多种细胞的生长，分化、凋亡及免疫调节等功能。其以往的抑制剂研究多集中于TGF-β I型受体的激酶部分，但是这样的设计存在选择性的缺陷，并且仅能阻断Smad通路，不能阻断肿瘤发展的另一主要MAPK通路。因此本课题的着眼于细胞膜外TGF-β II型受体上的TGF-β结合表面，以该位点作为活性位点，利用计算机辅助药物设计、化学合成、药物筛选等技术，努力确定具有较高活性的TGF-β抑制剂的先导化合物，从而从直接阻断TGF-β与其II型受体的蛋白-蛋白相互作用。课题组通过努力，按照计划通过计算机辅助药物设计与筛选、化学合成方法以及分子动力学模拟等方法，在TGF-β抑制剂的研究上取得了一定的研究成果: 通过计算机虚拟筛选、分子对接和药效学筛选近150个化合物，获得5个有较高活性的的抑制剂。另外通过化学合成得到了三大类: 对称三角形结构化合物，吲哚类化合物，以吲哚为母核的胺基胍类化合物，共60余个全新结构的化合物，部分活性数据仍在测试中，目前从中发现了4个具有较高活性的化合物，其中一个具有最高活性的TGF-β抑制剂，通过实验证明了该化合物是通过阻断了蛋白-蛋白相互作用。至此课题组有充足的理由相信我们发现了一类新型的，有别于传统的TGF-β激酶抑制剂，而有极大可能是通过作用于TGF-βII型受体表面从而阻断该通路的。该发现有较大的生物学意义，开拓了从另一个方向阻断TGF-β作用的抑制剂研究方向。并且从该项研究中发现了一系列17个具有抗耐药金黄色葡萄球菌的先导化合物，其中6个化合物的活性达到了万古霉素对照组的活性，且其中2个具有广谱抗革兰氏阳性和阴性耐药菌的能力，从而拓展了课题组的研究方向。基于本课题蛋白-蛋白相互作用的分子模拟研究，课题组拓展研究方向至DNA-蛋白质相互作用的模拟研究，在PcrA DNA解旋酶的研究上取得了一定的进展，着重研究了DNA骨架上的修饰对于DNA解旋酶的解旋作用的影响。