骨形成蛋白6在舍格伦综合征发病作用的研究

Sj?gren syndrome (SS) is a chronic, systemic autoimmune disorder characterized by inflammation of exocrine glands and functional impairment of the salivary and lacrimal glands characterized by dry mouth and dry eyes. Previously, we examined the properties of bone marrow mesenchymal stem cells (MSCs) in patients and SS-like mice, and found their immunoregulatory functions were defective during SS pathogenesis. However, it is still not clear how the damaged MSCs in bone marrow can cause the insufficiency of salivary gland in SS. Lately, a study reported a significant high level of bone morphogenetic protein 6 (BMP6) in labial gland of SS patients. And in our previous study we also found the over expression of BMP6 in bone marrow MSCs both in SS patients and mice. Base on previous studies, this project want to prove the existence of MSCs derived from salivary gland (SGMSCs), and whether these SGMSCs were defective during SS pathogenesis; whether over expression of BMP6 can affect the immunologic regulatory functions in SGMSCs and the secrete functions of salivary gland. Moreover, we will make an in vivo study to block the BMP6 in SS animal model and observe the dynamic change of SS symptoms in those animal. This work will provide a further understanding of the pathogenesis of SS, and will shed light on diagnosis and treatment for SS.

舍格伦综合征 (Sj?gren's syndrome, SS) 是一种主要累及外分泌腺的慢性、系统性的自身免疫性疾病。本课题组前期研究发现SS病人及动物模型骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）多向分化、自我复制及免疫调节功能严重受损，可能是SS发病机制之一，并发现SS骨髓MSCs骨形成蛋白6 (BMP6)特异增高。但唾液腺是否也存在MSCs？BMP6升高在SS发病中起何作用均不清楚。本研究将通过探讨唾液腺是否存在MSCs，观察唾液腺MSCs生物学及免疫学特性，正常唾液腺MSCs中BMP6过表达后对其免疫调节能力及对上皮细胞有何影响，并通过将体内BMP6阻断观察预防或减缓SS疾病进展的效果，来研究BMP6在SS发病中的作用，有望进一步深入了解SS发病机理，为SS的预防、早期诊断及治疗提供新方法，同时为其他自身免疫病的机理及临床研究提供新思路。

舍格伦综合征 (Sjögren's syndrome, SS) 是一种自身免疫性疾病，临床发现唾液腺和泪腺受损、功能下降而出现口干、眼干，且有其他外分泌腺及腺体外其他器官的受累而出现多系统损害的症状。课题组前期研究发现SS患者及动物模型骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）多向分化、自我复制及免疫调节功能严重受损，且SS患者骨髓MSCs骨形成蛋白6 (BMP6)特异增高。因此我们推测MSCs及BMP6表达升高可能是SS发病机制。.我们从SS患者以及动物模型中提取骨髓MSCs，我们发现BMP6促进MSCs诱导成骨分化，同时我们检测其对T细胞增殖、分化的影响，发现BMP6促进T细胞增殖并诱导向Th1/Th17细胞分化。通过进一步研究我们发现BMP6通过Id1下调前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）以及上调γ干扰素的表达调控T细胞的增殖和分化。敲除Id1或使用BMP6中抗体可使骨髓MSCs重新获得免疫调节功能。.我们检测SS患者及动物模型中颌下腺MSCs，BMP6在SS患者及小鼠颌下腺组织及MSCs中均高表达；同时，BMP6促进颌下腺MSCs成骨分化、抑制其成脂分化。此外，与正常对照相比，外源性BMP6下调PGE2表达，使颌下腺MSCs促进T细胞增殖，并且促进Th1和CD8+细胞毒性T细胞的增殖、分化。并且通过进一步研究，BMP6通过转录因子Id1影响颌下腺MSCs的免疫功能，通过干扰Id1表达和使用BMP6中和抗体，发现PGE2和其合成酶Cox2表达升高，颌下腺MSCs对T细胞增殖有抑制作用，并且能抑制T细胞向Th1和Th17细胞的分化。在SS动物模型中，利用BMP6中和抗体也可缓解唾液腺功能受损，抑制唾液腺中淋巴细胞浸润。.综上，我们发现BMP6在SS发病中影响MSCs多向分化功能；并通过促进转录因子Id1的表达，抑制MSCs合成Cox2和PGE2，并促进其激活T细胞、降低其免疫调节功能。因此，BMP6是SS发病的重要影响因子，本项目研究，为进一步临床应用BMP6抑制剂治疗SS提供了有力研究基础。