Livin调控银屑病角质形成细胞增殖及炎症反应的作用机制

Keratinocytes (KC) hyperproliferation and inflammation are the main pathological features of psoriasis. Apoptosis inhibition is an important reason for cell hyperproliferation in psoriasis, but it is not clear whether apoptosis-related pathways are involved in the regulation of inflammatory response. Livin is the lastly discovered inhibitor of apoptosis proteins(IAPs). Our previous studies found that expression of Livin was high in psoriatic lesions, and down-regulation of Livin in KC lead to slower cell proliferation, decreased NF-κB pathway activity and the expression of inflammatory cytokines induced by IL-17A. Therefore, we proposed that Livin in psoriasis inhibits KC cell apoptosis and thus promotes its proliferation, moreover, as an E3 ubiquitin ligase with RING motif, Livin may increase the inflammatory cytokine secretion by IL-17A stimulation through promoting the ubiquitination of related proteins, thus maintaining psoriasis KC hyperproliferation and inflammation. In the present study, we plan to use psoriasis model cells and knockout mice in the research to clarify the effect of Livin upregulation in psoriasis KCs on the hyperproliferation and inflammatory responses, and to clarify the molecular mechanisms of how Livin regulates IL-17A-activating NF-κB pathway and inflammatory response through its E3 ubiquitin ligase activity. This study will reveal the cross-regulation relationship between apoptosis-related pathways and inflammatory response pathways in psoriasis, and provide an experimental basis for finding new and potential therapeutic targets for psoriasis.

角质形成细胞（KC）过度增殖和炎症是银屑病的主要病理特征。凋亡抑制是细胞过度增殖的重要原因，但凋亡抑制基因是否参与调控炎症反应，目前尚不清楚。Livin是一个新发现的凋亡抑制基因。我们前期发现，Livin在银屑病皮损高表达，其表达下调后KC增殖减慢，IL-17A激活的NF-κB通路活性降低及炎症因子表达减少。因此，我们推测：Livin抑制KC凋亡从而促其增殖，并且其作为带有RING结构域的E3泛素连接酶，通过促进相关蛋白的泛素化增加IL-17A刺激KC分泌的炎症因子，从而维持银屑病KC过度增殖及炎症反应。本课题拟利用银屑病细胞模型和基因敲除小鼠模型，研究Livin对KC过度增殖、炎症反应的影响，并探索Livin通过其E3泛素连接酶活性调控IL-17A激活的NF-κB通路和炎症反应的分子机制。本研究将揭示Livin在银屑病凋亡通路与炎症通路交叉互动的作用机制，有助于寻找银屑病治疗新靶点。

研究背景：.角质形成细胞（KC）过度增殖和炎症是银屑病的主要病理特征。凋亡抑制是细胞过度增殖的重要原因，但凋亡抑制基因是否参与调控炎症反应，目前尚不清楚。Livin是一个新发现的凋亡抑制基因。我们前期发现，Livin在银屑病皮损高表达，其表达下调后KC增殖减慢，IL-17A激活的NF-κB通路活性降低及炎症因子表达减少。因此，我们推测：Livin抑制KC凋亡从而促其增殖，并且其作为带有RING结构域的E3泛素连接酶，通过促进相关蛋白的泛素化增加IL-17A刺激KC分泌的炎症因子，从而维持银屑病KC过度增殖及炎症反应。本课题拟利用银屑病细胞模型和基因敲除小鼠模型，研究Livin对KC过度增殖、炎症反应的影响，并探索Livin通过其E3泛素连接酶活性调控IL-17A激活的NF-κB通路和炎症反应的分子机制。..研究内容：.1. Livin在银屑病皮损与正常人肤的表达差异及其表达水平与银屑病情严重程度的相关性。.2. Livin对银屑病角质形成细胞过度增殖的影响及其作用机制。.3. Livin在银屑病炎症反应中的作用及其凋亡抑制与炎症反应交叉互动的调控机制。..重要结果及关键数据：.1. 明确了Livin在银屑病患者皮损与正常人皮肤存在表达差异，Livin呈高表达，其表达水平与银屑病病情严重程度呈正相关；并且，在银屑病细胞模型与动物模型中证实，Livin均高表达。初步判定，在实验室层面，Livin具有分子诊断的潜在价值。 .2. 明确了Livin能够影响角质形成细胞来源的炎症因子、粘附因子及趋化因子水平，初步揭示Livin参与银屑病角质形成细胞异常增殖的作用机制。.3. 明确了Livin通过IL-17A激活的NF-κB信号通路释放炎症因子，促进角质形成细胞异常增殖，初步揭示凋亡抑制与炎症反应交叉互动的调控机制。..科学意义：.本研究结果初步揭示了Livin调控银屑病角质形成细胞增殖及炎症反应的作用机制，并且，为Livin可作为银屑病的一个新的潜在治疗靶点提供了实验室依据。