基于癌细胞分子网络的组合药物筛选研究

It has been shown that for complex multifactor diseases, specifically cancers, multi-target combination drugs can achieve more effectiveness, less side effects in inhibiting the proliferation and promoting the apoptosis of cancer cells, compared to single-target drugs. As a result, seeking for drugs that can simultaneously target multiple network molecules in cancer cells has become the new perspective for the research and development of anticancer drugs. However, current high-throughput screening techniques are not capable of screening the huge number of candidate combinatorial drugs, or clarifying the pharmacological mechanism. Most existing computational methods consider only chemical structures and functional similarities of drugs, drug-target interactions and canonical signaling pathways, while the patient-specific molecule networks and genomic information are not taken into account. We will integrate large-scale experimental datasets and literature-driven knowledge to build cancer cell-specific signal transduction network, protein-protein interaction network and gene coexpression networks. Based on the built cancer cell-specific molecule networks, we will develop and use network-based kinetic models and data mining algorithms to infer effective and druggable targets, and quantitatively predict the sensitivities and side effects of the combination drugs. Finally, we plan to make use of the clinical data to evaluate and verify the screened combination drugs, and thus accelerate the discovery of anticancer drugs and offer more chance for personalized medicine.

对于多因素复杂疾病特别是癌症，研究表明靶向多个网络分子的组合药物比单一靶标药物能更有效、更少毒副作用地抑制癌细胞生长或促使癌细胞凋亡，针对癌细胞分子网络的多靶点给药已成为抗癌药物研发的新视角与新方法。然而，目前实验筛选技术无法胜任数量庞大的组合药物筛选任务，也不能有效地阐述药物作用机制；大多数现有的计算模型只适用于单一药物筛选，或者只考虑药物结构与功能相似度，药物－靶标互作用，以及常规信号通路等，没有充分考虑特定癌症细胞的分子网络与病人个体的基因组学等信息。本课题拟整合大规模生物信息数据与文献知识，构建特定癌症细胞系的信号转导网络、蛋白质互作用网络与基因共表达网络，开发使用基于网络的动力学模型与数据挖掘算法，筛选出针对特定癌细胞的高效可药组合药物靶标，预测组合药物的敏感性与毒副作用，并结合临床数据进行初步的验证评估，为加快抗癌药物的研发与个性化医疗提供更多的机会。

对于多因素复杂疾病特别是癌症，组合药物比单药能更有效、更少毒副作用地抑制癌细胞生长或促使癌细胞凋亡，针对癌细胞分子网络的多靶点给药已成为抗癌药物研发的新视角与新方法。本课题研究内容包括整合生物医学大数据，构建特定癌症细胞系的基因表达谱、蛋白质互作用网络与大规模药物敏感性数据，开发并使用基于机器学习特别是深度学习模型与算法，筛选出针对特定癌细胞的高效可药组合药物，发现已批准上市药物的新适应症，并结合临床数据进行初步的验证评估。本课题的主要研究成果包括：1) 构建目前最大的组合药物数据库DrugCombDB，包含了2,887种药物和104种癌细胞系的定量药物剂量反应与药物浓度信息；2) 提出了多种组合药物协同效应预测方法，包括基于异构网络特征与梯度提升决策树的协同药物预测，基于稀疏线性模型的组合药物敏感度预测，结合注意力机制与图卷积网络的组合药物敏感度预测以及药物-药物互作用的药物协同效应预测等；3)提出多种药物重定位算法来发现药物新的适应症，包括基于药物-疾病异质网络的二趟重启型随机游走药物重定位，基于药物-蛋白质二分图标记传播算法筛选药物, 基于深度前馈网络的药物新适应症的预测算法，结合信号通路与深度网络的药物敏感度预测算法等；4)提出多种生物大分子相互作用及其疾病关联预测算法，包括蛋白质-lncRNA互作用，蛋白质-RNA互作用与定量亲和力，lncRNA与cicrRNA关联疾病的预测。.在该课题的资助下，课题组获得成果包括：1)共发表学术论文21篇，其中SCI论文18篇，累积影响因子超过95，其中包括Nucleic Acids Research，Journal of Chemical Information and Modeling等生物信息领域的权威期刊；2)主持人参与的面向生物组学数据的计算预测方法获得教育部2019年度高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）二等奖；3)申请发明专利两项：高通量基因测序大数据云平台系统（实质审查）与面向基因测序大数据的云存储方法（实质审查二审阶段）；4) 培养7位硕士研究生，联合培养3名硕士研究生与2博研究生，参加国内外学术交流会议4次。