LIM矿化蛋白-1抑制人椎间盘髓核细胞TNF-α的表达及其分子机制研究

椎间盘退变及其继发的一系列疾病是下腰痛的主要原因。传统治疗手段难以从根本上阻止或逆转已发生的椎间盘退变，而生物治疗具有独特的优势。LIM矿化蛋白-1（LMP-1）被证明具有再生退变椎间盘的作用，具有良好的应用前景。椎间盘内的炎性介质与椎间盘退变和下腰痛密切相关。而我们的研究证明LMP-1能抑制破NF-κB通路的激活，且预实验证明LMP-1能抑制髓核细胞中TNF-α的表达，因此我们提出以下科学假设：LMP-1通过抑制髓核细胞中NF-κB通路的激活，抑制其下游产物TNF-α炎性因子的表达，从而阻断其导致的椎间盘退变及退变相关性下腰痛。本研究的主要内容为：① 利用构建的Lenti-LMP-1转染髓核细胞，系统研究其对髓核细胞TNF-α表达的影响；② 阐明NF-κB信号通路参与以上作用的机理，揭示LMP-1的作用靶点和分子机制。本研究将为LMP-1治疗椎间盘退变提供更充分的科学依据。

LIM矿化蛋白-1(LMP-1)已被证明是一种具有抗炎作用和再生退变椎间盘的能力的细胞内调节因子，具有良好的临床应用潜力，但其发挥作用的分子机制仍不清楚。本研究围绕科学假设“LMP-1通过抑制髓核(NP)细胞中NF-κB信号通路的表达或激活，抑制其下游产物TNF-α等炎性因子的表达，从而阻断其导致的椎间盘退变及退变相关性下腰痛” 进行。结果发现：（1）LMP-1对NP细胞TNF-α表达具有抑制作用；（2）LMP-1对NP细胞基质金属蛋白酶(MMP)等表达具有抑制作用；（3）LMP-1抑制NF-κB信号通路的激活是其以上抑制作用的关键机制；（4）LMP-1通过激活ERK1/2维持炎症环境下细胞外基质蛋白的表达。该发现提示LMP-1通过抑制炎症介质的表达与基质降解从而抑制治疗椎间盘退变。此外课题组对原课题内容进一步深化拓展，发现： LMP-1通过激活ERK1/2 MAPK信号通路，促进Runx2介导骨形态发生蛋白(BMP)表达上调。由于BMP是椎间盘再生的重要分子，提示LMP-1在治疗椎间盘退变上具有良好的应用潜力。上述发现深入阐述了LMP-1在治疗椎间盘退变上的作用和分子机制，为LMP-1的进一步临床应用提供了理论依据。