TRPM4基因突变对特发性房颤的影响及致病机理研究

Idiopathic atrial fibrillation is usually caused by mutations of the cation channel proteins.TRPM4 is a Ca2+-activated nonselective cation channel. We have for the first time found high expression of TRPM4 in bovine cardiac Purkinje fibers and shown that Isolated cardiac conduction block and Brugada Syndrome are caused by the mutation of TRPM4. We speculate that TRPM4 mutations can cause idiopathic atrial fibrillation. In our preliminary experiment we found 2 heterozygous TRPM4 missense mutation in 51 patients with idiopathic atrial fibrillation.In order to further prove the correlations of TRPM4 in idiopathic atrial fibrillation, following two steps will be carried out in this experiment:(1)The expression of TRPM4 in rat，mouse and human cardiac conduction system will be detected to clarify TRPM4 expression in the direct pathology of Cardiac conduction block，Brugada Syndrome and Idiopathic atrial fibrillation. (2) High Resolution Melting curve and/or DNA sequencing will be carried out, following DNA extraction from blood of 250 patients（51 patients have been done） with Idiopathic atrial fibrillation to confirm the correlation of mutation of TRPM4 and Idiopathic atrial fibrillation . Electrophysiological study will be done on the mutations, to explore the pathogenesis of idiopathic paroxysmal atrial fibrillation.

特发性房颤的病因未明,其多为阳离子通道蛋白突变所致。TRPM4是钙离子激活的阳离子通道蛋白,申请者首次发现TRPM4蛋白在牛心脏浦肯野氏纤维中高表达并证明TRPM4突变可引起心脏传导阻滞和Brugada综合症。因此我们推测TRPM4的突变可引起特发性房颤。预实验在51位特发性房颤患者中发现2个杂合的TRPM4错义突变：c.2531 G>A;p.G844D和c.2680 G>A;p.V894I。为进一步证实TRPM4与特发性房颤的相关性，拟(1) 检测TRPM4蛋白在牛，大小鼠和人类心脏传导系统的系统表达，为揭示TRPM4在心脏传导阻滞，Brugada综合征和特发性房颤中的作用提供证据；(2)收集约250位特发性房颤患者的血液（51位已完成），提取DNA，通过高分辨率溶解曲线和/或测序的方法，检测TRPM4的突变并对突变进行电生理研究，探索特发性房颤的发病机制。

心脏传导系统疾病特发性房颤和Long QT综合征严重威胁人类健康，TRPM4是非选择性的阳离子通道蛋白，以前的研究发现TRPM4突变可以引起传导阻滞和Brugada综合征。为了理解TRPM4突变引起传导系统疾病的生理基础，我们研究了TRPM4在人类，大小鼠和牛，猪，羊心脏传导系统中的表达，发现TRPM4在牛，猪，羊窦房结中不表达，在房室结中低表达，在希氏束，左右束支和浦肯野纤维中高表达。同时我们筛查了178位Long QT综合征和202位特发性房颤患者，在Long QT综合征患者中发现4个TRPM4突变，并进行了电生理研究，证明这是功能降低性突变；在特发性房颤患者中发现2个p.G844D突变，鉴于以前在传导阻滞和Brugada综合征中也发现过这个突变，为理解其作用机制，我们分别提取携带突变的患者和健康对照者的血液，将其诱导为iPS细胞，再转变为心肌细胞研究其机理。目前这部分实验在进行中。.KCNA5基因被报道在特发性房颤患者中表达升高，我们研究了KCNA5基因多态性，发现其与特发性房颤相关。.冠心病是一个常见病，我们完成ApoCIII，C反应蛋白和肿瘤坏死因子α与冠心病的关联研究。.膀胱癌严重威胁人类健康，我们发现MTHFD2 管理 AKT信号通路，影响膀胱癌细胞生存和迁移的研究，这部分研究在投稿过程中。.目前我们发表2篇 SCI，国内核心2篇，培养1名硕士研究生。另有1篇SCI已被接受；1篇SCI在投稿中。