基于PAK1自我抑制域的胃癌小分子靶向药物筛选模型的建立及药物筛选

P21活化激酶1（p21-activated kinase 1,PAK1）在细胞骨架重组、细胞迁移、细胞周期及基因转录调节等方面起重要作用。近年发现PAK1与肿瘤关系密切。我们的前期工作显示PAK1在胃癌的增殖、侵袭和转移过程中发挥重要作用，可能成为胃癌治疗的新靶点。我们利用计算机辅助构建了基于PAK1自我抑制域的药效团模型，并进行了初步筛选。为筛选出具有更高活性的特异性PAK1抑制剂，本课题将进一步优化基于PAK1自我抑制域的药效团模型。同时明确小分子化合物IPA-3抑制PAK1自我抑制域打开的作用机制，建立IPA-3作用PAK1的空间构象模型。利用上述两个模型，对小分子化物数据库进行计算机模拟筛选，得到抑制PAK1的候选小分子化合物。并进行活性和特异性检测，希望找到特异性和药效学更好的PAK1小分子抑制剂，为胃癌治疗提供新的靶向药物，同时为开发新型的抗肿瘤转移药物提供理论和实验依据。

P21活化激酶1（p21-activated kinase 1,PAK1）在细胞骨架重组、细胞迁移、细胞周期及基因转录调节等方面起重要作用。近年发现PAK1与肿瘤关系密切。我们的前期工作显示PAK1在胃癌的增殖、侵袭和转移过程中发挥重要作用，可能成为胃癌治疗的新靶点。我们利用计算机辅助构建了基于PAK1自我抑制域的药效团模型，合成了13个小分子化合物，并进行了初步筛选。本课题进一步研究了PAK1新转录变异体的空间结构和生物功能，并建立IPA-3作用PAK1的空间构象模型。利用上述两个模型，对小分子化物数据库进行计算机模拟筛选，得到优于IPA3小分子化合物葡萄糖酸洗必泰。在研究PAK1空间构想过程中，发现PAK1能和ATF2相互作用，PAK4通过调节Smad2/3信号通路进而影响胃癌的发生。本课题找到特异性和药效学更好的PAK1小分子抑制剂，为胃癌治疗提供新的靶向药物，同时为开发新型的抗肿瘤转移药物提供理论和实验依据。