糖尿病肾病的遗传学队列研究

糖尿病肾病（DN）是造成糖尿病患者肾衰的重要原因,其发病与遗传因素密切相关，从群体水平探讨DN的遗传易感性有十分重要的意义。与以往的断面研究不同，我们将建立一个结合临床、病理和遗传学资料的大样本DN遗传学研究队列。本研究将收集DN患者、病程超过15年但无微白蛋白尿的糖尿病患者、正常对照和新发糖尿病患者各500例，并采集50例不同发展阶段DN患者肾活检标本。本研究将选取30个与缺氧应激、炎性因子、上皮-间充质转化有关的基因进行基因分型，以此对DN的临床指标和病理组织学改变进行关联分析，并探索基因型交互作用网络在DN发生、发展中的作用。我们将对候选基因在DN进程的不同阶段的表达在肾活检标本中进行免疫组化检测，以揭示特定基因型与DN组织病理学变化的联系。 本研究还将对DN患者对药物治疗的不同反应性进行基因组药学研究，以指导"个体化"的预防和治疗。

按照项目计划,我们建立了糖尿病肾病(DN)和糖尿病微血管病变(MVCD)遗传学研究队列,对58个候选基因的85个位点对2型糖尿病(T2DM),MVCD, DN, 糖尿病视网膜病变(DR)进行了病例-对照和数量性状的关联分析及基因型交互作用分析,收集了50例DN肾活检标本,并对其进行了基因型与组织病理学改变的遗传学分析.下面分三个方面予以总结: 1)糖尿病肾病(DN)和糖尿病微血管病变(MVCD)遗传学研究队列的建立. 我们收集了867例DN, 511例非增殖型糖尿病视网膜病变(DR),106例增殖型视网膜病变(PDR)的DNA样品和详细临床资料. 建立了具有2066例T2DM患者,918例正常血糖对照(年龄>60),1152例MVCD,287例T2DM病程>10年,无DN无DR的T2DM患者的遗传学研究队列. 除了T2DM病程>10年,无DN无DR的T2DM患者的收集少于预期的500例以外,其它几组(DN, DR, MVCD, T2DM, 正常对照)都显著超过预期,综合检验效能(power)显著高于预期. 2) 我们对58个候选基因的85个单核苷酸多态性(SNP)位点进行了病例-对照和数量性状的关联分析以及基因型交互作用分析，发现TOX，CDKN2A/B基因对T2DM和DN,DR,PDR和MVCD的显著关联。在我们的研究队列中，我们发现MYH9基因的多态性与脑血管阻力相关，MYH9 和ABI2基因多态性与血压和胰岛素抵抗指标的显著关联。我们发现了TBX5， FTO和MYH9基因多态性位点之间的显著基因型交互作用。3）我们在早期DN病例的肾活检标本中发现了TGF-beta通路相关基因的高表达，通过全外显子组测序技术（exome)发现了FUT6等基因在DN患者中的终止突变，初步证实该突变与TGF-beta受体II的岩藻糖基化有关。通过我们的研究，建立了DN/MVCD的遗传学研究队列，并首次发现TOX基因多态性与T2DM和MVCD在全基因组水平上的显著关联，对DN的基因型-表型关系进行了有益的探讨，在人群水平上为DN和MVCD的个体化风险评估和诊疗提供了新的遗传学资料。