基于代谢调控和生理药动学模型预测的广金钱草总黄酮活性成分人体药代动力学研究

Capsule of total flavonoids of Desmodium styracifolium, which is the effective extraction site of traditional Chinese medicine, is now undergoing phase III clinical trial study. It's classified as New Chinese Herbal Medicine 5 and indicated for the treatment of urolithiasis. The results of previous clinical trials showed the new drug had good efficacy and safety. But systematic pharmacokinetic studies in animals and humans have never been carried out. Meantime, there is little data report on the metabolic characteristics of any active components in the total flavonoids of Desmodium styracifolium. In addition, the preclinical results of long-term toxicity tests showed that the drug had adverse effects on the animal liver and kidney function to some extent. Therefore the aim of this study is mainly related to two aspects. On one hand, it is to clarify metabolic characteristics of the active components of total flavonoids of Desmodium styracifolium in human, along with confirming the therapeutic material basis of the new drug. On the other hand, physiologically based pharmacokinetic models in different physiological groups, including the elderly and patients with liver and kidney function damage, will be established for the evaluation of safety and efficacy of the new drug in clinic. The subject will take advantage of a variety of platforms and technologies, including mass spectrometry detection technology, experimental systems of drug metabolizing enzymes and transporters, construction of rat model of calcium oxalate kidney stone and evaluation of its activity, phase I pharmacokinetic study of new drug and construction of physiological pharmacokinetic model. This study could provide an important theoretical basis for guiding clinical rational use of total flavonoids of Desmodium styracifolium.

广金钱草总黄酮胶囊是从广金钱草中分离得到的中药有效部位，功能主治为清除湿热、利尿排石，属于中药新药5类制剂，正处于III期临床试验阶段。前期临床试验结果表明安全性和有效性良好，但从未进行过系统的动物和人体药代动力学研究，也无任何活性成分在人体内的吸收、代谢等研究报道。此外，临床前长期毒性试验结果显示广金钱草总黄酮对动物肝肾功能有一定影响。因此本课题将综合利用质谱检测技术、药物代谢酶和转运体实验体系、大鼠草酸钙肾结石模型构建及活性评价技术、I期临床药代动力学研究平台和生理药动学模型构建技术，进行系统的药代动力学研究，阐明以夏佛塔苷为代表的广金钱草总黄酮活性成分代谢特征，明确人体内药效物质基础和作用机制，同时建立广金钱草总黄酮活性成分临床多群体生理药动学模型，预测在不同群体包括老人和肝肾功能损伤患者中的药动学特征，为评价其临床安全性和有效性提供新的思路和方法，指导临床合理用药。

广金钱草总黄酮（TFDS）是通过制剂工艺筛选优化，结合现代大孔吸附树脂纯化技术，从广金钱草中分离得到的中药有效部位，功能主治为清热除湿、利尿排石，新注册分类为1类中药创新药。该药胶囊制剂的I期临床安全性研究和II期临床试验结果表明，其具有良好的安全性和有效性，具有广阔的开发前景。但该药前期从未进行过系统的临床前药代动力学研究，也无任何人体活性成分数据的报道，其确切的体内有效物质基础和药物作用机制尚不明确，极大地影响了进一步的研究开发和临床应用。本课题在液相色谱-串联/高分辨质谱检测平台和I期临床试验研究平台的支持下，综合利用中药药代动力学研究方法、网络药理学研究方法和生理药动学模型PBPK构建技术，对TFDS的体内药效物质基础、作用机制和在不同人群中应用的安全性进行了深入的研究。课题初步明确了TFDS体内的药效物质基础是以夏佛塔苷、维采宁-1/2/3和异牡荆苷为代表的黄酮碳苷类化合物，而TFDS治疗泌尿系统结石的作用机制可能是通过作用于PRPS1、APRT、HPRT1、ADCY10基因，共同调控嘌呤代谢信号通路。通过TFDS在健康人群中的药代动力学试验，我们进一步证实了TFDS的安全性，并考察了重要的活性成分之一夏佛塔苷的血浆药代动力学特征。结合PBPK模型预测，我们考察了TFDS在老年人群和肾损伤患者中使用的安全性，结果表明：TFDS在70岁老年人群中的使用是比较安全的，不需要进行剂量上的调整；CKD三期肾损伤患者对正常剂量下的TFDS具有相对较好的耐受性，但使用过程中仍需注意监测不良事件的发生；CKD三期以上的患者服用该药物时要密切观测患者情况，及时调整剂量，以便防止不良反应的发生。该课题为TFDS的进一步研究和开发提供了重要的科学依据，也为评价中药新药的安全性和有效性提供了新的研究思路和方法。