基于人体发育学和生理药代动力学模型的布洛芬治疗婴儿发热的精准用药研究

Ibuprofen is a frequently administered to children of various ages for relief of fever，but there are divergent dosing recommendations for infants aged under six months. Our previous research found that, the clearance of ibuprofen in neonate was far lower than that in Children over six months or adult. Unreasonable ibuprofen dose may increase the risk of serious adverse events, such as acute renal failure. Therefore, the precise ibuprofen dosing recommendation research for infants is necessary. Even though conducting massive confirmatory clinical trial in infants is always difficult, but, with the development of human development and computer modeling and simulation, the precise extrapolation of neonate population based on physiologically-based pharmacokinetic model together with small sample confirmatory clinical study used to guide the precision medication of ibuprofen become possible. The physiologically-based pharmacokinetic model of ibuprofen in adult has been developed based on erstwhile ibuprofen metabolic convert model and the enzyme kinetics and phenotypes of ibuprofen. This study will develop the physiologically-based pharmacokinetic model and pharmacodynamic model based on the progress of human development, and provide guidance for the precise ibuprofen dosing recommendations for infants.

布洛芬广泛应用于儿童发热的治疗，但对年龄在6个月以下的婴儿发热的使用剂量一直存在分歧。我们前期研究发现，布洛芬在新生儿的清除率要远低于6个月以上的儿童及成年人。由于布洛芬用药不当可能会引起急性肾功能衰竭等严重不良反应，因此有必要对婴儿人群的布洛芬使用剂量进行精准研究，然而在婴儿人群开展大规模确证性临床试验一直十分困难。随着人体发育学和计算机建模仿真技术的发展，使得采用基于生理的计算机模型进行跨人群外推并结合小样本验证性临床研究用以精准指导特殊人群用药成为可能。我们前期构建了布洛芬人体代谢翻转模型，并通过对布洛芬酶动力学和酶表型的研究，构建了布洛芬在人体的基于生理的药代动力学和药效学模型。本课题将进一步整合人体发育学的研究进展，构建布洛芬在婴儿人群的基于生理的药代动力学模型和治疗发热的药效学模型，并通过小样本验证性临床研究对模型进行验证，为布洛芬在年龄6个月以下的婴儿发热治疗提供指导。

布洛芬是广泛应用于儿童发热治疗的非甾体抗炎药，但国内外对年龄在6个月以下的婴儿发热的使用剂量一直存在分歧。在婴儿人群开展真实世界确证性临床研究存在特有伦理挑战（如安慰剂的使用），实际操作困难（如疗效评估、研究中需要为婴儿提供特殊保护）。从伦理学考虑，采用新技术、新方法，减少不必要的儿童人群暴露于相应的药物临床试验，成为国内外的共识。本研究首先对布洛芬的药代动力学进行了系统研究，采用基于生理的药动学（PBPK）模型建立了布洛芬在人体的左/右旋“代谢性反转”模型，该模型较好地预测了布洛芬在中国儿童的药代动力学；接着基于布洛芬注射液在中国人群急性发热患者的临床研究数据，构建了布洛芬注射液在中国人群发热患者的药效学（PD）模型。然后基于构建的PBPK和PD模型并参考《成人用药数据外推在儿科人群药物临床试验及相关信息使用的技术指导原则》建议，向国家药监局申请了通过豁免中国儿童临床研究的方式增加布洛芬注射液在中国儿童人群的发热和镇痛适应症，最终通过实施上市前的临床研究豁免，获得了布洛芬注射液在中国儿童人群的发热和镇痛适应症的批准。此外，通过对左/右旋布洛芬的酶动力学和酶代谢表型的体外“头对头”研究和布洛芬在人体的“代谢性反转”模型化研究并结合婴儿人体发育学的研究进展，我们构建了布洛芬在不同阶段婴儿人群的“代谢性翻转”PBPK模型和治疗发热的PD模型，并通过收集布洛芬在新生儿人群的药动学和药效学数据对模型进行了验证，为进一步确定布洛芬在6个月以下的婴儿人群发热的科学、合理使用剂量奠定了基础。本研究的成果以案例形式入选了国家药品监督管理局药品审评中心组织制定颁布的《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》，为我国破解儿童用药临床短缺问题起到了良好示范作用。