SPK1乙酰化修饰抑制巨噬细胞迁移-动脉粥样硬化治疗新靶位的基础研究

Abstract: Macrophage（Mφ）retention in endometrial tissue is one of the key point.of vascular atherosclerosis, but we don't have the intervening stagery in .macrophage retention. Our studies show: AKT2 protein kinase could accelerate .macrophage moving out ischemia myocardium and this provide a breakthrough point .for macrophage retention (2009 Circulation). But we don't have the medicine .special for AKT2 inhibition by now. Our projects find: Sphingosine kinase1(SPK1) .acetylation is upstream factor of AKT2 and inhibiting macrophage migration. .Aspirin could improve MφSPK1 acetylation and inhibit macrophage retention.We .could take medicine of regulating SPK1 acetylation by oral, and that will be a .effective intervening target. Our project try to approve:The mechanism of Mφ.SPK1 acetylation and inhibit macrophage migration; using animal model, we observe .the medicine special target F4/80 nanoparticles of regulating SPK1 acetylation .could inhibit Mφ retention in endometrial tissue, and decrease vascular .atherosclerosis. And hopefully,our project could provide a new clue for the .treatment vascular atherosclerosis by decreasing Mφ retention in endometrial .tissue.

巨噬细胞（Mφ）滞留血管内膜组织是导致动脉粥样硬化的主要原因之一，但目前尚无干预此环节的治疗策略。我们的研究表明：AKT2可促进Mφ迁出缺血心肌组织有望成为减少Mφ滞留血管内膜这一新思路的突破点(2009 Circulation）。但目前缺乏特异性抑制AKT2的药物。本课题预实验发现：AKT2上游分子鞘磷脂激酶1(SPK1)的乙酰化修饰抑制Mφ迁移；阿司匹林提高MφSPK1乙酰化水平。因SPK1乙酰化调控可方便地由口服药物实现，故可能是更有效的干预靶位。本课题拟明确：① Mφ中SPK1乙酰化修饰抑制Mφ迁移的主要机制；②采用在体动物模型，观察特异地靶向F4/80纳米颗粒负载药物干预SPK1乙酰化状态能否有效抑制Mφ在动脉内膜滞留，降低血管粥样硬化发生。上述研究有望从降低动脉内膜组织Mφ滞留角度为治疗动脉粥样硬化提供新线索。

中文摘要 (对项目的背景、主要研究内容、重要结果、关键数据及其科学意义等做简单概述，800字以内)：.项目的背景：“在今后 10 年冠心病的治疗是炎症治疗时代”。这句话道出了炎症在心血管疾病.的重要性和前沿性，特别是巨噬细胞在炎症反应中起着核心的作用。除了降脂治疗，降低巨噬细胞滞留在血管内膜的根本策略，可能是最有希望的干预方式，也是本研究拟探讨和阐明的科学问题。.主要研究内容：.①观察LPS（100ug/ml） 诱导巨噬细胞迁移同时伴有的P-AKT2，NBA1，SPK1(P-SPK1)的蛋白表达；并证实AKT2，NBA1，SPK1(P-SPK1)三者之间的上下游关系；②阿托伐他汀可以通过抑制P-AKT2/NBA1/SPK1(P-SPK1)信号转导途径调控的巨噬细胞迁移；③以小鼠心肌梗死的动物模型为研究对象，证实了阿托伐他汀是通过抑制P-AKT2/NBA1/SPK1(P-SPK1)所介导的巨噬细胞在心肌梗死部位的滞留，以及干扰了胶原的代谢，从而参与了心肌梗死的修复。.重要结果：.本研究取得的结果是⑴证明了P-AKT2/NBA1/SPK1(P-SPK1)信号转导途径调控巨噬细胞的迁移；（2）阿托伐他汀钙片可以抑制P-AKT2/NBA1/SPK1(P-SPK1)的表达；（3）阿托伐他汀钙改善心肌梗死后的心脏重构是通过P-AKT2/NBA1/SPK1(P-SPK1)介导的巨噬细胞在心肌梗死部位的滞留有关；（4）SPK1参与心梗死重构中胶原的代谢有关。.关键数据：（1）LPS诱导P-AKT2/NBA1/SPK1(P-SPK1)信号调控巨噬细胞迁移；(2) 阿托伐他汀通过抑制P-AKT2/NBA1/SPK1(P-SPK1)信号转导途径抑制巨噬细胞的迁移；（3）SPK1(P-SPK1)在心梗的胶原代谢中起着重要的作用。.其科学意义：为动脉粥样硬化治疗策略提供一个新的理论依据。在原有的降脂治疗策略的前提下，加强抑制巨噬细胞的作用。