磁共振功能成像方法评价P选择素功能域单抗对SLE肾缺氧时小管间质损害的干预作用

狼疮性肾炎（LN）的小管间质病变发生率高，直接影响其预后。在LN发病过程中存在肾组织缺血缺氧，在氧自由基、P-选择素以及MAP激酶作用下中性粒细胞聚集粘附，进而加重了肾小管间质的损伤。前期研究发现，LN患者血浆及肾组织的P-选择素表达显著上调，P-选择素及其介导的树突状细胞在LN肾间质浸润聚集，可能参与启动LN肾小管间质早期的炎症免疫反应和病理损伤。故抑制P-选择素可有效阻断缺血缺氧时白细胞粘附级联反应，减少炎症介质释放，减轻肾组织损伤。近年发现磁共振（MR）功能成像DWI可反映肾组织病理变化，而BOLD-MRI对肾脏血氧水平的变化非常敏感，具有无创性、可重复性的特点。本课题拟采用MR功能成像方法观察P-选择素功能域单抗治疗LN动物模型的肾脏形态和功能变化，探讨对LN肾脏病变尤其是肾小管间质病变的早期诊断和疗效评估的新方法以及该功能域单抗对LN的早期干预作用，为改善LN预后开辟一条新途径。

狼疮性肾炎(LN)的肾小管间质病变严重程度直接影响其进展速度和预后。本研究利用磁共振(MR)功能成像方法观察LN患者和动物模型肾脏功能、缺氧状态和病理变化，探讨LN肾小管间质病变的病理机制以及P-选择素单抗对LN的早期干预和治疗作用，同时探讨MR功能成像在LN肾脏病变、氧合水平的动态监测和疗效评估方面的价值。.本研究对65例LN患者和16例健康志愿者进行了肾脏扩散加权成像(DWI)及血氧水平依赖法(BOLD)成像。分析LN患者的肾脏表观扩散系数(ADC)和表观自旋-自旋弛豫率(R2*)值与临床指标和病理改变的关系。发现LN肾脏的ADC值为(2.40±0.25)x10－3 mm2/s，皮、髓质R2*值分别为11.03±1.60/sec和14.05±3.38/sec，均显著低于正常肾脏测值(分别P=0.048，P=0.045和P=0.008)。LN肾脏ADC值与eGFR显著相关(r=0.510, P<0.01)，与肾脏病理慢性指数呈负相关(r=-0.249, P<0.05)。髓质R2*值与24小时尿蛋白、肾小管间质病变程度均呈负相关(r分别为-0.244和-0.242, P<0.05)。其中16例经过9~12个月免疫诱导治疗后再次行MR功能成像，发现完全缓解者肾脏ADC值和R2*值较前显著升高。以自发性LN模型MRL/lpr小鼠作为研究对象，其尿蛋白、血清肌酐、抗ds-DNA抗体均显著高于对照组C57BL/6小鼠，自12周龄起出现肾脏病理改变，尤其肾血管周围炎细胞大量聚集。在LN模型小鼠肾组织中有缺氧探针HypoxyprobeTM-1、HIF-1α和HO-1蛋白广泛分布，并与肾小管间质病变密切相关，MR功能成像肾脏ADC值与尿蛋白、血肌酐呈负相关，平均R2*值与尿蛋白、肾小管间质病变程度及肾组织缺氧指标表达均呈负相关。采用免疫组化、Western blot和RT-PCR方法发现经P-选择素单抗对MRL/lpr小鼠进行早期干预，HypoxyprobeTM-1、HIF-1α和HO-1蛋白分布和mRNA表达较未干预组和生理盐水对照组均下降，且肾小管间质病变程度减轻。.研究表明肾内缺氧可能是LN肾小管间质病变的一个关键因素，P-选择素单抗可改善LN肾内缺氧及小管间质病变，功能MRI为动态监测LN肾脏病变、氧合水平和疗效评价提供一种无创方法，对LN早期诊治、疗效监测具有临床意义.