非离子型有机碘对比剂诱导糖尿病肾脏肾损害机理及磁共振功能成像监测评价的实验研究

Contrast-induced nephropathy (CIN) is a severe complication of iodine contrast agents. The effect of viscosity to CIN is another research hotspot after the osmotic pressure. However, viscosity is not affect alone, but also with other confounding factors as osmotic pressure, molecular configuration (monomeric or dimer) and molecular architecture together..Diabetes is a single risk factor of CIN, regardless of renal function, the mechanism of which is not yet illustrated..Our previous study pointed out that, providing the iodine content fixed, the damage of kidney aggravates with the concentration increase of non-ionic monomeric contrast agent. The project will focus on the mechanism of renal damage induced by viscosity and dosage of iodine contrast agent given the fixed osmotic pressure. Secondly, the project will associate the neutrophil gelatinase-associated lipocalin in serum and urine with the degree of CIN. Thirdly, the project will compare the MRI and immunohistochemistry results of aquaporin and anoxia biomarker. The aim of the project is to evaluate the value of MRI in CIN, and to improve the safety and rationality of iodine contrast agent in clinical application.

对比剂肾病是碘对比剂注射之后的严重并发症，对比剂物理特性粘度与CIN的关系成为继渗透压之后的研究热点。但在以往的研究中粘度不是唯一可控变量，对比剂之间的渗透压、分子构型、分子结构等方面存在不同，是影响结果的混杂因素。糖尿病是CIN的一个独立的危险因素，无论肾功能正常与否，糖尿病患者都是CIN的高危人群。其机制尚未完全阐明。我们已有研究证实，在注射的碘含量一定的情况下，随着非离子型单聚体对比剂浓度的升高，肾损伤程度加重。本项目将通过动物实验在固定渗透压的情况下对双聚体碘对比剂的粘度、剂量诱发肾损害机理进行研究；本研究将以监测血清和尿液中的中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白，监测CIN发生及其程度；本研究将对磁共振功能成像评价CIN的结果与水通道蛋白和缺氧标志物的免疫组化结果进行对照研究，评估功能磁共振监测CIN的价值和作用，为提高含碘对比剂临床应用的安全性、合理性提供有效手段。

目前，对比剂肾病的发病机制尚未完清楚明确。对比剂粘度因素对肾脏的损伤作用是继浓度因素之后的新的研究热点。糖尿病肾病是对比剂肾病的独立危险因素，对于糖尿病肾病的肾组织细胞，接受碘对比剂后造成的肾脏缺氧导致的氧化应激反应，进一步产生的线粒体功能障碍和碘对比剂的毒性作用都将加重疾病的进展。沉默接合型信息调节因子2同源蛋白1（SIRT1）是烟酰胺腺嘌吟二核甘酸（NAD+）依赖的脱乙酰化酶，在抵抗细胞缺氧、细胞凋亡、抗氧化应激和线粒体功能障碍等方面都发挥着重要的作用[8]。对比剂肾病目前还没有有效的治疗措施,主要是以预防为主。静脉水化是唯一得到公认的有效措施，然而并不适用于所用患者，他汀类药物也是研究热点。但以往的研究对大多基于临床化验指标，对于肾脏组织水平变化没有明确阐述。.本研究通过功能磁共振成像包括血氧水平依赖性成像(BOLD）、体素内不相干运动成像（IVIM）和弥散张量成像 （DTI）观察对比剂粘度、剂量因素对肾脏的损伤作用，并进行肾脏的病理及免疫组化检测，结果发现高粘度及高剂量对比剂会增加肾脏损伤程度、延长损伤时间，并可能对糖尿病肾病肾脏造成不可逆性损伤。同时将功能磁共振参数与肾脏损伤评分进行相关性分析，结果提示功能磁共振参数对于评价肾组织含氧量及病理损伤有重要价值。.本研究还进一步评价了水化、阿托伐他汀、SITR1对对比剂肾损伤的保护作用，结果发现水化和阿托伐他汀对低、中粘度对比剂诱导的糖尿病肾病肾脏损伤程度均有减低作用；水化可缩短损伤恢复时间；二者联合预防效果提高；联合应用对高粘度对比剂诱导的糖尿病肾病肾脏的损伤有减轻作用，但不会明显缩短恢复时间。为进一步证实SIRT1发挥保护作用的具体机制，取人的肾小管上皮细胞HK-2细胞，高糖预刺激后模拟糖尿病肾病模型进行体外实验，结果发现SIRT1能有效减轻糖尿病肾病基础上碘对比剂诱导的急性肾损伤，其作用机制是通过SIRT1-PGC-1α-HIF-1α信号通路抑制肾小管上皮细胞凋亡、抑制氧化应激、促进线粒体生成而发挥作用。