基于警示结构的药物毒性预测专家系统

In the early stage of drug development, the rapid and accurate evaluation of chemical toxicity is of great significance for improving efficiency. In recent years, a great number of excellent QSAR models have been developed for drug toxicity prediction. However, these QSAR models tend to be "black box" , which with very poor interpretability and cannot provide effective suggestions for the optimization of lead compounds with toxicity. In this research, we will focus on the identification and collection of structural alerts (SAs) responsible for a series of important toxic endpoint. Then, we will carry out effective storage of these structural alerts, and develop programs to realize online prediction service. The structural alert-based expert system for drug toxicity prediction should be established preliminarily. With the help of structural alerts, people can quickly evaluate whether the target compounds are toxic. The specific structural fragments that lead to the toxicity of the compounds will be intuitively shown to provide valuable reference for the modification of the structures.

药物研发早期，快速准确地评价化合物毒性，对提高药物研发效率具有十分重要的意义。近年来，涌现出了一大批用于毒性预测的QSAR模型。然而，这些QSAR模型往往是“黑盒子”模型，可解释性很弱，无法对有毒化合物的结构改造提供有效的指导意见。本项目中，我们将针对一系列重要的毒性终点，在现有的化合物毒性数据基础上，采用数据挖掘技术，识别与药物毒性相关的警示结构（Structural alert），并对文献中散秩的警示结构进行收集。然后，我们将对这些警示结构信息进行有效存储，并开发相应算法，实现在线预测服务，初步建立起基于警示结构的药物安全性预测专家系统。使用这一专家系统，可以根据化合物结构中是否存在警示结构，快速地判断化合物的毒性，并直观地显示导致化合物产生毒性的具体结构片段，为化合物结构改造提供有价值的参考。

在药物研发早期快速准确地评价化合物毒性，对提高药物研发成功率具有十分重要的意义。根据有毒化合物的结构特征识别相应毒性端点的警示结构，可以很方便地对药物毒性作出预测，并直观地展示药物产生毒性的关键基团，具有很好的可解释性，也可以对有毒化合物的结构改造提供有价值的参考。.本项目中，我们针对肾毒性、血液毒性、耳毒性、自身免疫疾病诱导性等18种毒性终点，通过文献检索与数据库查询，整理了现有的药物毒性数据集。针对其中的多个毒性终点，建了机器学习与深度学习模型；同时，采用数据挖掘技术，对有毒化合物的结构特征进行分析与总结，识别与药物毒性相关的警示结构，并对文献中散秩的警示结构进行收集，共取得了上述18种毒性终点相关的1586个警示结构片段。所有的警示结构采用SMARTS进行编码，采用MySQL数据库将这些警示结构信息进行了有效存储，开发了一个基于警示结构的药物毒性预测工具SApredictor，并实现了在线服务（www.sapredictor.cn）。.本项目在资助期内共发表SCI论文7篇，申请了计算机软件著作权1项。参加国内学术会议并发表会议论文4篇。资助期内项目申请人取得硕士研究生导师资格，培养硕士研究生3名。圆满完成了项目预期的各项研究任务和考核指标。