组蛋白去乙酰化酶SIRT6参与肿瘤脂代谢的表观遗传机制研究

Lipid metabolic abnormalities of tumor cells play a critical role in the process of tumor development. However, it is largely unknown that how epigenetic mechanism of lipid metabolism affected cancer development. Our preliminary results indicated that the expression of SIRT6 was increased and the enrichment of SIRT6 on the chromatin was found in response to palmitic acid treatment, and correspondingly, the level of H4K12 acetylation was reduced as well. Based on our preliminary work, SIRT6 will be investigated as a target. We will analyze the location changes of SIRT6 and identify the possible regulatory factors. Also, we will detect the new targets and related genes involved in lipid metabolism mediated by SIRT6 to further explore the relationship between epigenetics and cancer lipid metabolic abnormalities. This work will provide a new theoretical basis for clinical cancer therapy and new strategy for drug development.

肿瘤细胞的脂代谢异常在肿瘤发生发展过程中发挥着重要的作用。然而，人们对肿瘤细胞脂代谢异常的表观遗传学机制的认识还尚未清晰。我们的前期研究结果表明：肿瘤细胞中，细胞代谢物软脂酸处理后，组蛋白去乙酰化酶SIRT6的表达明显增强，并在染色质上富集升高，同时引起组蛋白H4K12乙酰化修饰的明显改变。本课题将以前期工作为基础，拟从组蛋白去乙酰化酶SIRT6着手，分析SIRT6定位的改变，鉴定可能参与介导SIRT6定位变化的因素，寻找SIRT6参与调节的脂代谢相关基因，深入探讨表观遗传与肿瘤脂代谢异常的联系，为临床肿瘤治疗提供新的有效的理论基础，为药物的研发提供新思路。

肿瘤细胞的脂代谢异常在肿瘤发生发展过程中发挥着重要的作用。然而，人们对肿瘤细胞脂代谢异常的表观遗传学机制的认知还尚未完全清晰明了。本课题以前期工作为基础，从组蛋白去乙酰化酶SIRT6着手，分析SIRT6定位的改变，鉴定参与介导SIRT6定位变化的因素，寻找SIRT6参与调节的脂代谢相关基因，深入探讨表观遗传与肿瘤脂代谢异常的关系。我们的研究结果发现（1）软脂酸处理细胞后SIRT6会发生定位的改变，这种改变是受p53调控的。p53可以与SIRT6在体内体外结合，SIRT6可以作为p53的转录激活因子招募RNA聚合酶II到心磷脂合成关键酶CDS1和CDS2的promoter区域进而促进心磷脂的从头合成。我们的发现揭示了p53和SIRT6协同作用维持脂质稳态的新模型。（2）我们发现软脂酸处理细胞后SIRT6的磷酸化明显增强。这种磷酸化的改变是受蛋白激酶K（PKCζ）调控。PKCζ可以与SIRT6在体内体外结合，在SIRT6的294位苏氨酸残基上调控SIRT6的磷酸化进而影响调控脂肪酸β氧化相关酶基因的表达，最终影响肿瘤的脂质代谢。我们的研究首次探明了PKCζ影响SIRT6磷酸化调控肿瘤脂质代谢的分子机制。这些研究填补了SIRT6在调控心磷脂代谢和脂肪酸β氧化中作用的相对空白，为临床肿瘤治疗提供新的有效的理论基础，为开发以SIRT6为靶点的药物研发提供了新思路。