组蛋白去乙酰化酶SIRT6促进肺癌转移的机制研究

SIRT6 is a histone deacetylase which has been shown to play important roles in aging, DNA repair and metabolism etc. However, the function of SIRT6 in lung cancer has not been fully uncovered. Previously we have demonstrated that knockdown of SIRT6 obviously inhibits the migration of lung cancer cells, and the expression of SIRT6 in lung cancer patient samples is higher compared to normal lung tissues. Further we explored the function of SIRT6 and found that SIRT6 interacts with metastasis-related protein MTA2, and enhance the recruitment of MTA2 on the promoter of E-cadherin and EpCAM. According to these results, we proposed our hypothesis that SIRT6 deacetylate MTA2 to enhance the occupancy of MTA2 recruited by TWIST on the promoter of E-cadherin and EpCAM to repress the transcription of gene expression. In this study, we will investigate the function of SIRT6 in lung cancer metastasis, demonstrate the mechanism of which SIRT6 cooperate with MTA2 to regulate epithelial to mesenchymal transition. Our study provides novel insight into the function of SIRT6 in the development of EMT, suggest that SIRT6 might be a potential therapeutic target for the treatment of lung cancer.

组蛋白去乙酰化酶SIRT6在衰老、DNA损伤修复、代谢等过程中发挥着重要的作用，然而其在肺癌中的具体作用尚未明确。我们前期研究发现，SIRT6的敲低抑制了肺癌细胞的迁移，且SIRT6在肺癌患者组织样本中具有较高的表达。进一步的结果显示SIRT6可以与转移相关蛋白MTA2相互作用，并促进MTA2在E-cadherin和EpCAM基因启动子区的招募。据此我们提出假说：SIRT6通过去乙酰化MTA2，在E-cadherin和EpCAM启动子区促进TWIST对MTA2所在的NuRD复合物的招募，进而抑制EMT（上皮间质转化）相关基因的表达。本课题拟从分子、细胞、患者组织及动物模型等多个层次探讨并明确SIRT6在肺癌转移中的作用，并揭示其协同MTA2调控EMT的具体机制。本研究将从SIRT6调控肺癌转移这个新观点探讨EMT的发生机制，为肺癌靶向治疗提供新的靶点。

肿瘤细胞对化学药物、放射性治疗的耐药可能与肿瘤细胞清除潜在致命DNA损伤的能力有关。DNA损伤修复提供了一种肿瘤药物抵抗的途径。参与组蛋白修饰及染色质重塑的NuRD复合物、依赖于NAD+的组蛋白去乙酰化酶SIRT6、组蛋白甲基转移酶EZH2及磷酸化激酶WEE1等生物标志物在肿瘤的发生发展中具有重要的作用。但是这些表观遗传等相关分子参与到癌症的耐药的具体机制仍不明确。.在本项目的支持下，我们通过在对肿瘤细胞系进行细胞培养、细胞系基因敲除、细胞加药处理等，进行了一系列的分子生物学实验如免疫组化、Western Blot、co-IP、PCR等通过一系列的实验探索相关生物标志物在肿瘤中的作用。研究发现在DNA损伤时，SIRT6可以招募CHD4到DNA损伤位点，共同影响DNA损伤修复的进行；另外，通过生物信息学分析及细胞生物学实验也表明EZH2在调控肺癌增殖方面的作用；除此之外，进一步确认了WEE1 基因多态性与晚期NSCLC铂类化疗疗效之间存在密切关系，且是潜在的铂类-吉西他滨化疗方案治疗NSCLC的分子标志物，首次指出肺癌靶向药耐药后的铂类药物治疗中WEE1起到了重要的作用。.我们的研究为肺癌等肿瘤的药物耐药及未来的靶向治疗提供了新的思路。在该项目的资助下，发表了SCI论文5篇。