共装载新结构EGFR和VEGF抑制剂NP@MOF纳米载体的构建及生物学性能研究

Our previous studies have confirmed that EGFR gene is the most relevant driver gene of lung cancer in China and VEGF is the most significant expression changed protein in lung cancer tissues compared to that of paracancerous tissues. In order to develop targeted anti-lung cancer drugs with high efficacy and targeted delivery, the current project aims to synthesize a new VEGF and EGFR inhibitor which is based on the analysis of the active cavity on EGFR and VEGF; design and develop the targeting drug delivery carrier, nanoparticles @ metal-organic frameworks (NP@MOFs); optimize its performance in drug loading, biocompatibility and drug release; construct NP@MOF nanocarrier loaded with new EGFR and VEGF inhibitor and improve its capability in drug loading and controlled release through adjusting the reaction conditions and modifying the EGFR and VEGF inhibitor; and analyze its biological efficacy in anti-lung cancer activity in vitro and in vivo. The results of this proposed study will provide a new and effective way for targeted delivery of anti-lung cancer drugs which is significant for targeted treatment of lung cancer and prolongation of lung cancer patients’ progression free survival.

申请人前期研究证实EGFR基因是我国肺癌患者最主要的驱动基因，VEGF是肺癌组织和癌旁组织表达差异最显著的蛋白。为了研发更加适合我国肺癌患者病情、药效强、靶向输送性好的抗肺癌药物，本项目拟在对EGFR和VEGF活性腔性质分析的基础上，合成新的小分子EGFR和VEGF抑制剂；设计和开发纳米粒子@金属有机骨架化合物（NP@MOFs）新型核壳纳米材料作为靶向药物分子递送载体，在充分复合核、壳材料各自优异性能的基础上，深入优化其在载药量、生物相容性和药物可控释放方面的研究；在此基础上进一步构建共装载新结构EGFR和VEGF抑制剂NP@MOF纳米载体，利用体系多孔结构和活性位点，借助调节反应条件、修饰靶向分子等方法，提高其载药量和定向、可控释放能力；通过细胞实验和动物实验分析其效能和抗肺癌活性。研究结果将为靶向输送抗肺癌药物提供新的高效途径，对肺癌的特异性靶向治疗和无进展生存期的延长具有重要意义。

前期研究证实EGFR基因是我国肺癌患者最主要的驱动基因，VEGF是肺癌组织和癌旁组织表达差异最显著的蛋白。为了研发更加适合我国肺癌患者病情、药效强、靶向输送性好的抗肺癌药物，本项目在对EGFR和VEGF活性腔性质分析的基础上，合成新的小分子EGFR和VEGF抑制剂；设计和开发纳米粒子@金属有机骨架化合物（NP@MOFs）新型核壳纳米材料作为靶向药物分子递送载体，在充分复合核、壳材料各自优异性能的基础上，深入优化其在载药量、生物相容性和药物可控释放方面的研究；在此基础上进一步构建共装载新结构EGFR和VEGF抑制剂NP@MOF纳米载体，利用体系多孔结构和活性位点，借助调节反应条件、修饰靶向分子等方法，提高其载药量和定向、可控释放能力；在优化NP@MOF核壳纳米材料医学性能的基础上，通过调控反应条件，利用NPs或MOF骨架中的金属活性位点同抑制剂中多肽的活性位点配位键合，将新型EGFR和VEGF抑制剂同时装载于MOF壳层中，构建具有高载药能力、优异的靶向能力、良好的生物相容性和多响应性的NP@MOF药物传输系统；同时，对其形成机理、结构组成、响应药物释放、靶向治疗效果等进行详细、深入的研究，通过细胞实验和动物实验分析其效能和抗肺癌活性，EGFR和VEGF小分子抑制剂对肺癌细胞增殖、病变血管增生的多通路阻断效果。研究结果为靶向输送抗肺癌药物提供新的高效途径，对肺癌的特异性靶向治疗和无进展生存期的延长具有重要意义。