组蛋白去乙酰化酶抑制剂干预药物耳毒性的表观遗传机制

药物耳毒性是临床获得性耳聋的主要原因。本课题前期工作已应用基因微芯片技术，在NF-κB凋亡通路关键基因中筛选出顺铂耳毒性诱导表达的靶基因，并发现HDACs抑制剂对顺铂所致离体耳蜗的耳毒性具有干预作用。.课题组拟在前期工作基础上，继续应用全基因组表达谱芯片从线粒体通路、死亡受体及PI3K/Akt和Ras-MAPK凋亡通路的关键基因中筛选顺铂耳毒性的靶基因；并采用过表达及沉默目标基因的方法进一步确定顺铂耳毒性的靶基因，以揭示药物耳毒性的基因本质；应用基因芯片技术筛选HDACs抑制剂通过表观遗传机制干预药物耳毒性的基因靶点，并通过Real time PCR及Western blot方法确定上述基因靶点；从靶基因启动子乙酰化水平、靶基因转录因子以及所影响HDACs等方面研究HDACs抑制剂干预药物耳毒性的表观遗传机制，为临床提供兼具抗癌和耳蜗保护作用的药物，同时也为防治药物耳毒性提供新的作用靶点。