WNT通路在硒诱导直肠癌细胞自噬与凋亡转换中的调控机制

细胞自噬是广泛存在于真核细胞内的一种溶酶体依赖的降解途径，与细胞凋亡之间错综复杂的关系是目前生物学研究热点领域之一。前期研究发现硒能够诱导结肠癌细胞通过线粒体途径诱导凋亡，使Bax构象变化，迁移和多聚化等。裸鼠动物实验证明硒可以抑制移植瘤的生长。近期研究发现硒能够引起结肠癌细胞自噬水平的变化，初步发现自噬水平的与凋亡水平密切相关。本项目将在前期工作的基础上以Wnt信号所调控的凋亡与自噬为切入点，深入研究硒诱导结肠癌细胞自噬变化对凋亡的影响。通过自噬芯片筛查和分析影响细胞命运的关键基因和蛋白，揭示wnt通路在硒诱导的结肠癌细胞自噬与凋亡转换过程中的关键调控作用。深入了解Wnt信号所调控的凋亡与自噬相关分子机制，为系统揭示硒诱导结肠癌细胞自噬与凋亡转换调控网络奠定理论基础。

本申请项目深入研究亚硒酸钠在SW480和HCT116两种结直肠癌细胞中对于自噬与凋亡的转换调控作用，深入探讨细胞中自噬对药物诱导凋亡的影响。获得了创新性研究结果。.1.发现亚硒酸钠可降低结直肠癌β-catenin及cyclin D1的表达水平，诱导结直肠癌细胞WNT/β-catenin/FoxO3a通路，促进细胞凋亡。.2.发现PTEN/AKT/FoxO3a/Bim信号通路在亚硒酸钠诱导的凋亡中发挥重要作用。PTEN能抑制AKT通路，进一步激活FoxO3a放大凋亡的发生。.3.发现p38通过抑制PKD1/CREB生存途径进而促进细胞凋亡。.4.发现亚硒酸钠能有效诱导两株结直肠癌细胞发生凋亡和自噬，激活自噬减少硒诱导的细胞凋亡，而抑制自噬促进细胞凋亡。.5.应用自噬芯片筛选出自噬关键调控蛋白GABARAPL1，发现AMPK/FoxO3a/GABARAPL在细胞自噬和凋亡过程中发挥重要作用。.6..以上信号通路在结直肠癌细胞核裸鼠移植瘤动物模型中的研究结果一致。