甲状腺癌中FoxM1在BECN1负向调节Wnt/β-catenin信号通路中的作用及意义

Previously we reported that Beclin 1 (BECN1) possesses anti-thyroid cancer activity in an autophagy-independent pattern. In addition, in thyriod cancer cells，very recently we found that BECN1 negatively regulated epithelial-mesenchymal transition (EMT) and Wnt/β-catenin signal transduciton, and that BECN1 negatively regulated FoxM1 expression in an autophagy-independent manner. EMT is one of critical steps for cancer invasion and metastasis. Wnt/β-catenin signal transduciton is one of key regulators of EMT. Abnormal activation of FoxM1 and Wnt/β-catenin is correlated with initiation, invasion and metastasis of tumors. Recently it has also been reported that FoxM1 plays a critical role in Wnt/β-catenin transduction via direct interaction with β-catenin. Based on these information, we speculated that BECN1 might possess anti-thyroid cancer activity in an autophagy-independent pattern, and regulate EMT, migration and invasion of thyroid cancer cells via modulation of FoxM1, followed by regulation of Wnt/β-catenin signal transduction. The current project aims to clarify these hypotheses.

最近我们报道了自噬基因Beclin 1（BECN1）具有非自噬依赖性抗甲状腺癌作用。在甲状腺癌中我们最新研究发现：BECN1负向调控甲状腺癌细胞上皮间质转化（EMT）；BECN1负向调控Wnt/β-catenin信号通路；BECN1非自噬依赖性负向调节FoxM1表达。EMT是肿瘤侵袭及转移的关键环节之一，Wnt/β-catenin信号转导通路是调节EMT的关键信号通路之一。FoxM1和Wnt/β-catenin信号转导通路的异常激活与肿瘤的发生、侵袭和转移相关，最近报道FoxM1通过与β-catenin直接相互作用，在Wnt/β-catenin信号通路中起关键作用。基于上述情况，我们推测：甲状腺癌中BECN1可能通过调节FoxM1的表达而调控Wnt/β-catenin信号途径的活性，实现非自噬依赖性抗甲状腺癌功能，以及调节甲状腺癌的EMT、迁移和侵袭。本项目拟解析上述假设。

研究背景：BECN1在许多肿瘤中表达下降，作为抑癌基因抑制肿瘤的发生。我们在前期工作中报道了BECN1在甲状腺癌中表达下降，提示在甲状腺癌中BECN1可能也作为抑癌基因发挥功能。本项目旨在解析BECN1在甲状腺癌进展中的作用及其可能机制。.主要研究内容：为了解析BECN1在甲状腺癌中的作用，本项目利用BECN1表达的甲状腺癌细胞系，解析了BECN1敲低对甲状腺癌细胞迁移侵袭的影响及其可能机制。.重要结果：本项目发现敲低BECN1的表达诱导甲状腺癌细胞发生类似上皮间质转分化（EMT）的变化，包括形态上和分子水平上，并且促进甲状腺癌细胞迁移及侵袭。在机制上，本项目发现BECN1敲除在转录后水平稳定EMT诱导分子ZEB1的表达。进一步研究发现BECN1通过上调RNA结合蛋白AUF1的表达，而稳定ZEB1 mRNA。.科学意义：本项目提示在甲状腺癌中BECN1可能通过转录后调控ZEB1的表达而发挥其抑癌基因的功能。