Wnt／β-catenin信号通路在肝稳态和肝再生中的作用

β-catenin plays important roles in maintaining liver homeostasis and regulating liver regeneration. Wnt signaling is the major pathway that activates β-catenin, however, the source of Wnt ligands in the liver remains elusive. Wls is a critical regulator for Wnt secretion, and defect of Wls leads to failure of Wnt secretion. By utilizing liver cell specific Wls null mice that lack the ability of individual liver cell types to secrete Wnts, we were able to investigate the roles of different liver cell populations in Wnt secretion. Our previous study has elucidated the role of hepatocytes and Kupffer cells derived Wnts in liver homeostasis and liver regeneration. In the current study, we aim to elucidate the role of liver sinusoidal endothelial cells and hepatic stellate cells in Wnt secretion, and further identify the Wnt ligands playing important roles in liver regeneration.

β-catenin在维持肝脏稳态和调控肝再生过程中发挥着重要的作用。Wnt信号通路是活化β-catenin的主要信号通路，然而肝脏中Wnt配体的来源仍有待阐明。Wls是调节Wnt配体分泌的一个重要蛋白，Wls基因的缺损导致Wnt配体的分泌障碍。通过建立各种肝脏细胞特异性的Wls基因敲除小鼠模型，我们分别阻断肝脏中各种细胞分泌Wnt配体的功能，进而研究各种细胞来源的Wnt配体在维持肝稳态和调控肝再生中的作用。我们之前的研究成果揭示了肝细胞和肝脏巨噬细胞来源的Wnt配体在肝稳态和肝再生中的作用，在本课题中，我们将阐明肝血窦内皮细胞和肝星型细胞在Wnt分泌中的作用，并且进一步明确在肝再生中发挥重要作用的Wnt配体。

β-catenin在维持肝脏稳态和调控肝再生过程中发挥着重要的作用。Wnt信号通路是活化β-catenin的主要信号通路，然而肝脏中Wnt配体的来源仍有待阐明。Wls是调节Wnt配体分泌的一个重要蛋白，Wls基因的缺损导致Wnt配体的分泌障碍。通过建立各种肝脏细胞特异性的Wls基因敲除小鼠模型，我们分别阻断肝脏中各种细胞分泌Wnt配体的功能，进而研究各种细胞来源的Wnt配体在维持肝稳态和调控肝再生中的作用。我们建立了肝星型细胞、血管内皮细胞特异性 Wls-KO模型，分别缺乏肝星型细胞和血管内皮细胞分泌Wnt配体的功能。我们的研究发现： 对于β-catenin在维持肝稳态中的功能而言，肝星型细胞分泌的Wnt配体不是必须的；对于肝再生，肝星型细胞分泌的Wnt配体不直接影响肝再生的效率,而肝血管内皮细胞分泌的Wnt配体可以促进肝再生。另外，本课题组还研究了Wnt／β-catenin信号通路在人类肝母细胞瘤发病和发展过程中的作用。通过收集福尔马林固定、石蜡包埋的人类肝母细胞瘤标本，对肝母细胞瘤进行520个基因的全外显子测序，全面精准地检测其中与癌症有明确临床相关性的基因突变、扩增及融合等变异，深入探究在肝母细胞瘤发生和发展过程中发生的基因改变及信号通路异常，以及Wnt／β-catenin信号通路在此过程中的作用。