中医药随机安慰剂对照动态临床试验终止技术方法研究

目前中医药随机对照临床试验存在先验知识应用不充分，试验过程全程固定，样本量大，证候变化考虑不足，试验效率较低等问题。在前期序贯试验研究的基础上，我们应用适合中医药临床试验的一种日趋成熟的动态设计技术（国际公认的EAST软件）-适应性临床试验方法，在不破坏试验的整体性与有效性的情况下，改变传统的固定设计方式，根据期中分析结果，及早判断试验进展，保证试验目的的实现；通过贝叶斯决策理论进行样本量重估计，寻找第二阶段试验的最佳样本量，以期达到达到预期检验效能，避免因为样本量不足而导致试验失败的风险，同时可节约成本、缩短研究周期。本研究以华佗再造丸治疗脑梗死恢复期痰瘀证的随机安慰剂对照临床试验为例，从终止试验时机的正确判断和样本量重估计两个方面进行试验设计，探索中医药的临床试验动态试验方法，提高中医药临床试验的效率，为更好地体现证候变化和个体化疗效评价方法的深入研究奠定基础。

背景：目前中医药随机对照临床试验存在先验知识应用不充分，试验过程全程固定，样本量大，证候变化考虑不足，试验效率较低等问题。在前期序贯试验研究的基础上，我们应用适合中医药临床试验的一种日趋成熟的动态设计技术（国际公认的EAST 软件）-适应性临床试验方法，在不破坏试验的整体性与有效性的情况下，改变传统的固定设计方式，根据期中分析结果，及早判断试验进展，保证试验目的的实现，同时可节约成本、缩短研究周期。.方法：本研究以华佗再造丸治疗脑梗死恢复期随机安慰剂对照临床试验和地奥心血康治疗慢性稳定性心绞痛（血瘀证）的两个临床试验为例，从终止试验时机的正确判断和样本量重估计两个方面进行试验设计，通过贝叶斯决策理论对试验时机进行“是否中止”的判断，若试验不符合中止条件，则进行样本量重估计，寻找试验的最佳样本量，以期达到预期检验效能。.结果：（1）在“华佗再造丸”临床试验中，当样本量分别为81例和118例时进行的两次期中分析结果均显示，针对“12周后改良Rankin量表评分＜2分的患者比例”，两组间差异无统计学意义，且两组的差异＜5%，说明对改善患者残障功能而言，试验药物可能是无效的，本试验提前终止（原计划纳入160例）； （2）在“心血康胶囊”的临床试验中，通过两次期中分析，且根据对主要疗效指标分析的结果，对样本量进行重新估算，当扩大样本量至736例，最终判断地奥心血康胶囊在改善心绞痛、心电图、血瘀证三个方面均优于对照组，且(π治疗–π对照)≥20 %，明确判定试验药疗效优于对照药疗效，从而终止试验。.结论：适应性临床试验方法可动态调整中医药临床试验，能及早判断试验进展，避免无效投入；通过贝叶斯决策理论进行样本量重估计，避免因为样本量不足而导致试验失败的风险，提高中医药临床试验的效率。适应性设计两阶段临床试验的样本量重估计及早期中止试验判定可以为中成药的临床试验设计提供新思路、新方法。