以活性（抗肿瘤和抗感染）与作用机制研究为导向的硫肽类抗生素的生物合成

Cancer and infectious diseases pose serious threats to public health. This situation is becoming worse due to the progressively emerging drug resistance. Natural products, including antibiotics, remain a major source for drug discovery and development; however, the quality and quantity of available natural products have not kept pace with advanced technologies for high-throughput screening of active organic small molecules. Primarily because of the structural complexity, the diversification of natural products is often a tremendous challenge to the current approaches of chemical synthesis. In this project, we choose thiopeptide antibiotics (a class of microbial peptide natural products showing both the potent antitumor and anti-infective activities with new or uncovered modes of action) as the target molecules for development of a biosynthetic strategy and aim at the expansion of their diversity and utility by taking advantage of microbial producing systems. Comparative analysis of biosynthetic pathways of structurally different thiopeptide members will lead to the characterization of the generality and specificity in thiopeptide biosynthesis. On this basis, we will 1) develop highly effective, new biological approaches in recombinant microorganisms for structural diversity of thiopeptide antibiotics and their preparation in large scales by fermentation and 2) explore naturally occurring, new thiopeptide members according to the genetic features that encode the commonality and specificity of thiopeptide biosynthesis. The enrichment of diverse chemical entities will facilitate the optimization of biological activities for antitumor or anti-infection drug development and the investigation into associated modes of action upon the establishment of structure-bioactivity relationship.

癌症和感染性疾病严重威胁人类的公共卫生健康，这一状况随着临床耐药性的出现进一步恶化。包括抗生素在内的天然产物是药物发现和发展的主要源泉，但其数量和质量已无法满足当前对于活性小分子的筛选要求。由于结构的复杂性，采用化学合成的方法扩展结构的多样性往往面临巨大挑战。本项目以来源于微生物、作用机制新颖、兼具良好抗肿瘤和抗感染活性的天然产物类群——硫肽类抗生素作为研究对象，立足于生物合成的新策略，尝试利用微生物产生体系的优越性解决合成化学手段在创造复杂天然产物的结构多样性方面的不足。我们将选择多个不同类型的硫肽分子，通过代谢途径的比较研究揭示其生物合成机制的普适性和特异性。在此基础上，一方面在微生物体系中发展高效快速的结构衍生和大量制备的生物学方法，另一方面利用共性与个性相结合的遗传标记发掘自然界中的硫肽新成员，在丰富硫肽家族结构多样性的前提下开展抗肿瘤和抗感染活性的优化与相应的作用机制研究。

癌症和感染性疾病严重威胁人类的公共卫生健康，这一状况随着临床耐药性的出现进一步恶化。天然产物往往表现出多种多样的生物活性，历来在药物化学领域发挥着重要作用。天然产物的结构拓展对于药物发现和开发而言至关重要，然而，其结构复杂性挑战了当前的化学合成和修饰方法。在本项目中，我们以硫肽类抗生素这一富含硫元素、结构高度修饰并且兼具良好抗肿瘤和抗感染活性的肽类天然产物作为研究对象，旨在开发一种生物学策略，扩大其分子多样性和应用范围。这种策略很大程度上依赖于对硫肽类抗生素生物合成的理解。在过去的五年里，我们已经深入了解了自然界是如何建立硫肽通用的以含氮杂环为核心、富含噻（噁）唑和脱水氨基酸的大环骨架，并贯之于包含100多个不同实体的家族的各个成员。硫肽本质上是核糖体肽，这一属性为通过基因水平的序列编辑定向改变其大环骨架的氨基酸组成奠定了基础，导致以多样性为导向的多种“非天然”硫肽分子的生物合成。此外，我们还考虑到与硫肽药物设计相关的具有重要药用价值的氟和甲基修饰，在工程化的细胞工厂中实现了自然界不存在的具有结构复杂的硫肽分子的靶向生物合成。新获得的硫肽衍生物经过了大量的检测，相比母体化合物和万古霉素等对照化疗药物显示出更好的活性。利用这些硫肽衍生物作为化学探针，我们发现了一种新的硫肽类抗生素的作用机制，除了靶向细菌核糖体抑制多肽的合成外，硫肽类抗生素还可以作用于感染细胞并诱导自噬以消除细胞内病原体。硫肽的双重活性的发现使其在细胞内病原菌的治疗中表现出广阔的应用前景。