肝X受体调节肥胖小鼠心肌脂质沉积的机制研究

Cardiac lipid accumulation is a major pathological manifestation of heart failure in obesity. Elucidation of the molecular mechanisms of cardiac lipid accumulation will provide vital theoretical information regarding the prevention and treatment of cardiac dysfunction in obesity.Liver X receptors (LXRs) is a nuclear receptor regulating cholesterol metabolism and lipogenesis. However, the action and related mechanisms of LXRs affecting cardiac lipid accumulation in obesity remains poorly understood.In our previous studies we found that transverse aorta coarctation-induced left ventricular hypertrophy and cardiac lipid accumulation was exacerbated in LXRα-null mice relative to control mice, and activation of LXRs with T0901317 attenuated cardiac hypertrophy and lipid accumulation in cardiomyocytes. It has laid a good foundation for helping the deep research of further study. Our proposed study will be carried out by applying molecular cell biological and biochemical methods to living cells, and cardiac LXRα gene specific knockout/overexpression obese mice models, and investigate how LXR-PPAR axis ,NF-?B and p38MAPK signal pathway affect fatty acid transport/storage and fatty acid oxidation. Therefore, the project might have theoretical significance and important implications for leading to potential therapeutic targets for controlling obesity-induced cardiac steatosis and congestive heart failure.

心肌细胞脂质沉积是肥胖患者心力衰竭发生的重要机制之一。深入研究心肌细胞脂质沉积的调控，可能为该病的防治提供新思路。肝X受体（liver X receptors，LXRs）为核受体超家族成员，在脂代谢过程中扮演了重要角色，然而其在心肌细胞脂质沉积中的作用及相关分子机制研究尚不明确。我们前期工作证实：LXRα 敲除小鼠可见心肌细胞肥大和脂质沉积，LXRs激动剂能抑制心肌细胞的肥大，并且可减轻心肌细胞脂质沉积, 为进一步探讨LXRs在心肌脂质沉积中的作用及分子调节机制，我们拟通过腺病毒转染过表达LXRs心肌细胞以及心肌特异性敲除或过表达LXRα肥胖小鼠模型，观察LXR-PPAR信号轴以及NF-?B和p38MAPK通路在心肌对脂肪酸摄取、合成以及氧化等方面中的调控作用。以LXRs为切入点，对心肌细胞脂质沉积进行干预及机制探讨，可能为肥胖人群心力衰竭的防治策略提供新的理论基础和治疗靶点。

肥胖严重影响人类健康，它不仅是代谢综合征表现要素，而且是糖尿病、心血管疾病及脂肪肝等多种疾病发生的独立危险因素。肥胖所伴随的心肌细胞内脂质沉积是导致心肌肥厚、心力衰竭的重要原因之一。大量研究证实，LXRs与肥胖及其相关性疾病的发生密切相关。本研究主要观察LXRs调节心肌的脂质沉积的作用，但早期研究发现LXR受体激动剂（如GW3965）对心肌细胞内脂质沉积/脂滴形成有促进作用，相关结果其他研究团队已发表。由于在肝脏里apoAV已证实主要参与细胞内脂质沉积，因此我们调整了研究方案，主要探讨apoAV与心肌细胞脂质沉积的关系，以及探讨apoAV影响心肌细胞脂质代谢的可能机制。通过14C标记的油酸来检测心肌细胞对游离脂肪酸的摄取和分泌发现，ApoAV可被正常及脂质沉积状态下心肌细胞摄取，同时显著降低了脂质沉积状态下心肌细胞内TG的含量，显著减少细胞内脂滴的数量；LDLR家族成员参与了心肌细胞摄取apoAV的过程；ApoAV可能通过影响PPAR的表达，减少心肌细胞对FA的摄取，增加细胞内FA的氧化，以及增加细胞脂质分泌，从而减少TG在脂质沉积状态下心肌细胞内的沉积。本研究深入探讨了apoAV在肥胖小鼠中心肌细胞脂质沉积中的作用，其有望成为将来改善肥胖所致心脏脂质沉积的新的靶点。