炎症干扰肝X受体及其靶基因导致肝细胞脂质异常积聚的分子机制

近年，研究认为，炎症或炎症细胞因子在促进肝细胞脂质代谢紊乱、加重肝细胞脂肪变性中扮演了重要的角色。我们在前期研究中发现：炎症因子会通过修饰控制细胞内脂质代谢稳态的一些分子的表达，改变脂质在体内的转运和分布，导致脂质过多地沉积在组织细胞内，造成器官(如血管、肾脏、肝脏)损害。.肝X受体（LXRs）及其靶基因是脂质代谢、运输、转化、合成的关键因子，尤其LXRs是将胆固醇分解代谢和脂类合成有机结合起来的平衡点。我们推测，炎症对肝细胞LXRs及其调控下的靶基因的干扰是导致肝细胞脂质异常积聚的一个扳机点。.本项目拟在前期NSFC资助项目（30530360）工作的基础上，选用肝细胞和C57BL/6J及LXRα基因敲除小鼠的炎症模型，研究炎症对肝细胞LXRs及其靶基因表达的影响，观察炎症状态下肝细胞脂质代谢的稳态变化，试图从一个全新的角度探讨脂肪肝的发病机理。

整个项目严格按照计划进行，取得了预期的实验结果。课题组在体内外模型上进行了研究，证明了项目提出的假说：慢性系统性低丰度炎症所产生的炎症因子可能通过直接干扰肝细胞LXRα启动子活性，调控LXRα及其下游靶基因的转录和蛋白表达来打破胆固醇代谢的平衡。炎症通过抑制胆固醇7-α-羟化酶(CYP7A1) 抑制胆固醇的分解代谢，抑制ATP结合盒转运蛋白 (ABCA1、ABCG1)的活性功能，使得胆固醇的外流下降，最终导致脂质在肝细胞内过度堆积，形成脂肪肝。. 标注有基金编号（81070317）的相关研究结果已有2篇SCI论文发表（J Gastroenterol Hepatol. 2012;27(5):974-84；PLoS One. 2013; 8(10):e75650），并有一篇论文发表在CSCD收录期刊《中华肝脏病杂志》（2012, 20(6),145-151），还有1篇《TNF-α对HepG2细胞LXRα介导的胆固醇外流的影响及其分子机制》发表在《中国病理生理杂志》上。参加了2012年9月山西太原第十一届全国脂质与脂蛋白学术会议并收录摘要一篇《炎症干扰HepG2细胞LXRα介导的胆固醇外流的分子机制》。