非核苷类逆转录酶抑制剂-TMC125类似物库的设计、合成及抗HIV活性研究

TMC125是新一代非核苷类HIV逆转录酶抑制剂，具有高效、低毒、高选择性等特点，是至今发现最有希望的抗HIV候选药物。但随着药物长期使用，HIV易对几乎所有药物产生抗性，不断研究开发新的抗HIV药物是十分必要的。本项目以III期临床药物TMC125为先导化合物，以绿色化学方法-无溶剂法作为关键反应，简洁、高效地设计合成TMC125类似物库。合成以易得原料取代二甲缩硫醚与胍在无溶剂条件下进行一步法平行合成具有分子多样性反应构筑两类TMC125类似物杂环骨架，再对这两类杂环化合物进行亲核取代反应获得两类新颖的TMC125类似物库。共设计合成约120种新的氨基嘧啶类化合物，选择其中30-50个进行抗HIV活性筛选和构效关系研究，争取筛选到1-3个具有优异抗HIV活性的药物前体或先导化合物，为开发具有自主知识产权的抗HIV药物打下基础。