新型[1,2,4]噁二唑杂环化合物的制备及其基于纳米探针的生物作用机制研究

In recent years, the heterocyclic compounds containing 1,2,4-oxadiazole skeleton have been developed rapidly in the fields of biomedicine and functional materials. Especially, oxadiazole compounds possess wide spectrum pharmacological activities including antipyretic, analgesic, antiinflammatory, lowering blood pressure, lowering cholesterol, anticonvulsion and antitumor activities, and some of them can avoid the generation mechanism of multidrug resistance. This project will establish a diversity-oriented synthesis strategy, using simple and efficient parallel synthesis methodologies such as solvent-free synthesis, microwave assisted synthesis and "one-pot" synthesis to design and synthesize a series of novel 1,2,4-oxadiazole compounds which possess the characteristics of molecular diversity. Through in vitro and in vivo studies of antitumor activity of the compounds based on gold nano-probe, we intended to apply molecular biology methods to confirm the protein targets of the compounds and finally identify 1-2 antitumor prodrugs or leading compounds for further study. It is of great scientific significance for the research and development of new antitumor drugs.

近年来，含有[1,2,4]噁二唑结构的杂环化合物在生物医药及材料学科得到了迅猛的发展,尤其是它们具有解热镇痛、消炎、降血压、降胆固醇、抗惊厥及抗肿瘤等多种药理活性，且部分噁二唑化合物能够避免多药耐药机制的生成。本项目拟建立以多样性导向合成为策略，采用无溶剂合成、微波辅助合成、“一锅法”合成等简捷高效平行合成[1,2,4]噁二唑类化合物的方法，设计合成一系列结构新颖并具有分子多样性特征的新型[1,2,4]噁二唑类杂环化合物。对所合成的化合物进行体外、体内抗肿瘤活性研究，并通过制备金纳米探针，应用分子生物学手段确认其蛋白作用靶点，筛选出1-2个结构新颖的抗肿瘤药物前体或先导化合物供后续深入研究，这对新型抗肿瘤药物的研发具有较大的科学意义。

本项目建立了4类多环1,2,4-噁二唑类杂环化合物及一系列类天然杂环化合物的高效、实用的合成新方法，构建了多类具有潜在抗肿瘤活性的新型杂环化合物骨架，合成了得到300余个衍生物。设计合成了3类100余个三片段抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂类化合物；对所设计合成的部分化合物进行了体内体外抗肿瘤活性研究，表明部分化合物具有优良的细胞毒活性。从中优选出2个体外抗肿瘤活性较好的化合物进行长效克隆试验，结果表明2个噁二唑并吲哚酮类化合物及2个酪氨酸激酶抑制剂类化合物具有较好的抗肿瘤活性，可为下一步化合物的结构设计和修饰提供结构依据。研究成果以通讯作者在ACS Catal.; Green. Chem.; Org. Lett.; Chem. Commun.; Eru. J. Med. Chem.; Bioorg. J. Org. Chem.; Med. Chem. Lett.等国际核心刊物上发表学术论文20篇；申请国家发明专利3项（获授权2项）。培养了博士研究生4人，硕士研究生8人。研究团队2人晋升教授并被遴选为博导，形成了一支高水平的从事类天然产物药物合成及活性研究的科研团队。