荜茇生物碱PLG对α-突触核蛋白转基因PD模型早期嗅觉障碍的干预及其机制研究

Parkinson disease (PD) is a neurodegenerative disorder and the development is slowly and progressing. Olfactory dysfunction, the most typical non-motor symptom, can precede motor deficits by 10–20 years, seriously affects the patients’ quality of life. There is no effective drug in the early stages of PD. Therefore, exploring and developing novel medicine is extremely urgent. Our previous study showed that Piper longum L. alkaloids PLG prevent form motor deficits in various PD models; however, whether PLG can early intervene to PD pathogenesis is still unknown. This study investigated the protective effects of PLG in α-synuclein (α-syn) induced PD model, aim to: ①whether PLG can prevent from olfactory deficits in α-syn transgenic mice, and further delay or block the progression of this disease; ②whether PLG can improve olfactory sensory neurons regeneration and development; ③ whether PLG can restore the balance of autophagy and apoptosis by targeting Bcl-2; ④ exploring novel intervention target of PLG. Our study provides a clue for the pharmaceutical development of PD.

帕金森病（PD）是神经系统退行性疾病，其发病缓慢、隐匿且进行性加重。早期主要是非运动症状，如嗅觉功能减退等，晚期出现运动障碍，严重影响生存质量。目前尚无早期干预药物，因此研究并开发PD早期干预药物阻止病情进展迫在眉睫。本课题组前期工作将植物药荜茇提纯制备了生物碱单体PLG（多项国家发明专利）具有自主知识产权。并前期研究发现PLG可治疗多种PD模型导致的运动障碍。但PLG是否可以早期干预PD尚不清楚。本课题将利用α-突触核蛋白(α-syn)转基因PD动物模型的早期嗅觉障碍，进行PLG早期PD干预研究并探讨其机制。研究①PLG对α-syn过表达导致的PD早期嗅觉功能减退的干预作用；②PLG对促进嗅神经元再生及发育的作用；③PLG通过线粒体Bcl-2调节自噬、凋亡再平衡的作用影响嗅觉神经元再生；④筛选PLG早期干预PD模型的新靶分子。最终为PD早期干预、阻止或延缓病情进展开发新的药物提供依据。

帕金森病（PD）是第二大神经系统退行性疾病，其发病缓慢、隐匿且进行性加重。早期主要表现为非运动症状，如嗅觉功能减退等，晚期出现运动障碍，严重影响患者生活质量。目前针对PD的治疗多为对症治疗，尚无早期干预药物，因此研究并开发PD早期干预药物阻止病情进展迫在眉睫。本课题组长期致力于植物药荜茇对于PD干预治疗的研究，在前期研究中提纯制备了生物碱单体PIP、PLG，并申请多项国家发明专利，具有知识产权。并在前期研究中发现PIP、PLG可以治疗多种PD模型导致的运动障碍。但PIP、PLG是否可以早期干预PD尚不清楚。本项课题利用α-突触核蛋白（α-syn）转基因PD动物模型，明确该模型存在早期嗅觉障碍，并进行PIP、PLG干预研究并探讨其机制。研究证实：①PIP（而非PLG）可以抵抗α-syn小鼠的早期嗅觉功能减退以及晚期的运动障碍，并且嗅球中可溶以及不可溶组份中α-syn以及p-α-syn的水平显著降低；②PIP 干预可以有效地缓解α-syn诱导的细胞凋亡，并通过改善自噬小体与溶酶体的融合促进α-syn的自噬性降解；③对各组组织样本进行蛋白组学分析（proteomics）及实验验证，发现PIP的干预作用可能是通过上调P2RX4（P2X purinoceptor 4）水平，促进自噬小体与溶酶体的融合，进而激活自噬流过程，参与病理性α-syn的清除。本研究为 PD 早期干预提供了新的线索，也为药物开发提供了新的思路。