HSPC111通过核糖体生物合成途径影响前列腺癌进展的机制研究

Abnormal expression of HSPC111 and aberrant ribosomal biogenesis are associated with prostate cancer (PCa) development. We previously found that HSPC111 was highly expressed in PCa and that HSPC111 impacts ribosomal biogenesis through regulating intracellular rRNA content. Moreover, the content of 14 and 15 kinds of ribosomal proteins (RPs) that are involved in assembly of large (60S) and small (40S) subunits, respectively, are increased in PCa. Other groups demonstrated that HSPC111 act to facilitate synthesis/assembly of 30S- and 50S-ribosomal particles. In this regard, we hypothesize that HSPC111 plays a role in PCa development by regulating ribosomal biogenesis. The current study focuses on: 1) how abnormal expression of HSPC111 regulates rRNA sheering and processing; 2) the mechanism of HSPC111 influences ribosomal biogenesis by regulating RPs expression; 3) the role of HSPC111 in nuclear-cytoplasmic transport of large (60S) and small (40S) subunits and underlying mechanisms. We aim to elucidate the molecular pathogenesis of HSPC111-regulating ribosomal biogenesis in PCa development.

HSPC111异常表达及核糖体生物合成异常均与前列腺癌（PCa）的进展密切相关。我们研究发现HSPC111在PCa中显著高表达，且可通过调节细胞中rRNA的含量影响核糖体生物合成；此外，14种参与60S大亚基及15种参与40S小亚基组装的RPs在PCa中含量均显著增加。另有研究发现HSPC111参与30S及50S核糖体蛋白颗粒的组装。据此，我们推测：HSPC111可通过调节核糖体生物合成影响PCa进展。本项目以HSPC111为中心，核糖体应激为切入点，在进一步研究HSPC111调节核糖体生物合成的基础上重点研究：1) HSPC111异常表达调节rRNA剪切加工的机制；2) HSPC111通过调节RPs的表达及功能影响核糖体生物合成的机制；3) HSPC111在60S及40S大小亚基细胞核质转运过程中的作用及机制。以期阐明在PCa进展中HSPC111影响核糖体生物合成的分子机理。

HSPC111异常表达及核糖体生物合成异常均与前列腺癌（PCa）的进展密切相关。我们研究发现HSPC111在PCa中显著高表达，且可通过调节细胞中rRNA的含量影响核糖体生物合成；此外，14种参与60S大亚基及15种参与40S小亚基组装的RPs在PCa中含量均显著增加。另有研究发现HSPC111参与30S及50S核糖体蛋白颗粒的组装。据此，我们推测：HSPC111可通过调节核糖体生物合成影响PCa进展。本项目以HSPC111为中心，核糖体应激为切入点，进一步研究HSPC111调节核糖体生物合成调节前列腺癌进展的机制。研究发现，HSPC111在前列腺癌中高表达，且其高表达与前列腺癌患者不良预后相关。我们取核糖体蛋白HSPC111低表达细胞行免疫共沉淀后，质朴分析发现其可与核蛋白hnRNPM相互作用，该现象获得免疫共沉淀及激光共聚焦显微镜的验证。随后我们采用siRNA降低细胞内源性hnRNPM的表达水平，发现HSPC111的表达水平被显著抑制，而降低HSPC111的内源性表达可显著抑制前列腺癌细胞的增殖侵袭。共转染HSPC111及hnRNPM后也可显著降低细胞的增殖，机制探索发现HSPC111及hnRNPM低表达可显著降低前列腺癌细胞28SrRNA的表达，而对18srRNA表达水平无明显影响，共转染降低HSPC111及hnRNPM后细胞内18S 及28S rRNA的表达均被显著抑制，此外其共同转染可显著降低细胞蛋白的水平，提示HSPC111可通过与hnRNPM相互作用影响核糖体应激，进而调节前列腺癌细胞的增殖进展。此外，我们研究发现hnRNPM低表达后N-Cadherin、Vimitn、Twist1蛋白及mRNA水平均升高，而E-cadherin水平降低，提示hnRNAPM可通过EMT通过抑制前列腺癌细胞侵袭进展。可见，HSPC111-hnRNPM通路可诱导核糖体影响在前列腺癌进展，此外，hnRNPM可通过EMT调节前列腺癌侵袭。HSPC111-hnRNPM通路可能在前列腺癌进展中重要的信号通路，HSPC111可能是前列腺癌的潜在诊疗靶点。.综上所述，本项目的研究为进一步阐明前列腺癌的发病机制提供新的线索，为寻找提高前列腺癌诊疗水平的特异性生物学标志物及新的有效靶点提供客观依据，故本项目研究具有重要的理论探索意义及实用价值。