诱导肿瘤干细胞分化使激素非依赖性前列腺癌转型的实验研究

激素非依赖性前列腺癌（AIPC）发生机制不明确，是目前临床上治疗的难题。临床观察及研究结果表明，雄激素阻断治疗后，肿瘤分化更差，分化表型CK18等明显减少，而干细胞表型CK14、CD44等显著增加。因此，前列腺肿瘤干细胞的增殖、分化及雄激素的促分化作用与HRPC的关系是值得探索的科学问题。我们的设想是，若雄激素阻断，不依赖雄激素生长的肿瘤干细胞失去促分化因子，分化受抑制，可能在干细胞水平以对称分裂的方式进行增殖。本实验拟采用细胞培养、动物模型、应用分化诱导剂诱导肿瘤干细胞迅速不可逆地向下游分化，从而将AIPC转变为激素依赖性前列腺癌，恢复其对雄激素阻断的反应，最终达到研究AIPC形成机制，以及预测HRPC转型的可能性。

晚期前列腺癌初治应用雄激素阻断治疗往往取得良好效果，但数年后，大部分转为激素非依赖性前列腺癌，临床上无有效的治疗方法。雄激素非依赖性前列腺癌是临床上治疗的难题，目前其形成机制仍不清楚。通过三年的研究，课题组对前列腺肿瘤干细胞与激素非依赖性前列腺癌的关系进行了探讨，并研究了改变细胞因子环境促进肿瘤干细胞分化使激素非依赖性前列腺癌恢复对雄激素的反应的可行性。在体外实验及动物模型中，细胞因子NGF与γ-IFN按一定比例联用可抑制雄激素非依赖性前列腺癌的增殖。在此过程中，雄激素受体（AR）重新表达并对雄激素发生反应，但出乎意料的是细胞因子诱导的AR在雄激素刺激下可抑制细胞的增殖。在此基础上，我们对细胞因子作用于肿瘤干细胞并影响激素非依赖性前列腺癌的机制进行了进一步的研究。证实NGF/γ-IFN主要通过下调FGFR2，促进肿瘤干细胞分化，发挥抗激素非依赖性前列腺癌的作用。本课题为雄激素非依赖性前列腺癌形成机制提供了新的研究方向，对逆转该类型肿瘤的可行性提供了初步的研究结果。