低剂量白介素-2调控CD4+T细胞治疗狼疮性肾炎的机制研究

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic autoimmune disease with multi-system involvement, associated with an imbalance effect between effector and regulatory CD4+ T cells. Lupus nephritis (LN) is a common and serious organ manifestation of SLE and is associated with substantial patient morbidity and mortality. The production of interleukin-2 (IL-2), a key cytokine that regulates the differentiation and activation of CD4+ T cell subsets, is impaired in LN patients. Previous studies have shown IL-2 can expand Treg cell numbers and reduce Tfh and Th17 effector CD4+ T cell subsets in mice. Thus, we hypothesised that administration of low-dose IL-2 could represent a novel approach to the treatment of LN by shifting the pathogenic effector CD4+ T cells dominant autoimmune condition to immune tolerance through restoring the balance in LN patients. This project will reveal them through different aspects of molecules, cells, animals and patients. Our aim is to prove that IL-2 maybe a promising target in LN treatment, which might create a novel therapy for LN.

系统性红斑狼疮（SLE）是以调节性和效应性CD4+T细胞失衡为突出表现的多系统受累的自身免疫性疾病，狼疮性肾炎（Lupus nephritis，LN）是SLE最常见内脏受累器官表现。白介素-2（IL-2）是辅助T细胞的重要功能因子，一方面与调节性T细胞（Treg）上的IL-2受体结合，促进Treg产生并维持其功能，诱导免疫耐受；另一方面可能抑制效应性T细胞--滤泡辅助性T细胞（Tfh）和Th17细胞的分化，抑制生发中心形成，干扰自身反应性B细胞成熟，减少致病性自身抗体产生。LN患者IL-2的产生和功能缺陷可能通过上述机制导致疾病发展。我们前期临床实验证实小样本LN患者经低剂量IL-2治疗后尿蛋白改善，但对IL-2调节T细胞的机制尚不清楚。本课题将系统地从分子、细胞、动物和病人等层面逐步深入探讨IL-2的免疫调节机制，通过实验证明IL-2可能成为治疗LN的新靶点，为该病的免疫治疗开辟新途径。

狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮最常见内脏器官受累表现，IL-2是调节免疫细胞分化和维持免疫平衡的关键细胞因子，IL-2及CD4+T细胞免疫失衡在LN中起重要致病作用。我们研究发现,（1）血清IL-2水平与LN病情活动呈负相关，与LN预后相关，可成为LN病情活动指标（Journal of Interferon &Cytokine Research. 2019 Feb;39(2):117-124.）。（2）血清IL-2受体α(IL-2Rα或sCD25)水平与LN病情活动呈正相关，可成为狼疮性肾炎病情活动指标，肾脏受累预测因子（Lupus. 2018 Jun;27(7):1100-1106.）。（3）双盲随机对照临床试验证明了低剂量IL-2通过促进Treg细胞增殖、抑制效应T细胞修复免疫失衡治疗系统性红斑狼疮及狼疮性肾炎有效，病情活动度明显降低，且进一步研究发现低剂量IL-2治疗使NK细胞增加，降低感染风险，不良反应小,为LN的治疗提供了新的治疗策略（Ann Rheum Dis. 2020 Jan;79(1):141-149.）。（4）基于低剂量IL-2治疗SLE及LN的有效性及安全性，为规范低剂量 IL-2 的临床应用,专家组对低剂量 IL-2 治疗的适应证、禁忌证、用法、用量、联合用药,以及在感染、肿瘤和妊娠时的应用等制定了用药原则和推荐意见，发表在《中华风湿病学杂志》上（Jaunary 2019, Vol. 23, No. 1）。(5)通过SLE患者PBMCs回输的方法在 NCG小鼠中建立LN模型具有可行性，为研究SLE合并LN患者的发病机制及个体化治疗提供了可能，发表在《微生物学免疫学进展》杂志上（Oct. 2018, Vol.46 No.5）。该项目一共发表论文4篇，其中SCI论文 3篇, 核心期刊论文1篇，单篇最高影响因子14.299,包括专业顶级杂志 Annals of the Rheumatic Diseases (IF: 14.299) 1篇, Lupus (IF:2.924) 1 篇，Journal of Interferon & Cytokine Research (IF:1.774) 1 篇；项目的成果在7次国内外学术会议上得以交流,其中大会发言3次,1次获得最佳论文摘要奖，壁报交流4次。获得学术奖励1次，中国免疫学学术奖-青年学者奖。