调节免疫平衡的低剂量白介素2治疗中晚期阿尔兹海默病的作用及机制研究

Alzheimer's disease (AD) has been regarded as a serious global human health issue, but so far the effective treatment is still lacking. The immune system protects the body from diseases, but multiple studies suggested that the immune system in AD was unbalanced, such as the Treg/Th17 imbalance. The latest discovery which presented that “Low-dose IL-2 treatment restored cognitive functions by selectively enhancing regulatory T cell frequency in APP/PS1 mice at early disease stage” is worthy of attention. In view of the low-dose IL-2 has the very good curative effect and safety in clinical treatment of a variety of inflammatory and autoimmune diseases, it would have good application prospect in the treatment of AD as an innovative immunotherapy. Therefore it is necessary to investigate the specific mechanism of low-dose IL-2 improving the cognitive impairment in AD. In this study, we will reveal the mechanism of its action in terms of the regulation of Treg/Th17 cell imbalance in APP/PS1 mice, and further determine the efficacy of low-dose IL-2 treatment at middle and late disease stage. These findings may provide the scientific experimental data and theoretical basis for the clinical application of low-dose IL-2 in AD treatment, and also provide new insight into understanding of the pathogenesis and treatments of AD.

阿尔兹海默病（AD）是全球性的人类健康问题，至今仍缺乏有效的治疗策略。免疫系统是机体疾病的防御系统，而AD中存在免疫系统的失衡，其中包括Treg和Th17细胞的失衡。最新报道的“在AD发病早期，调节Treg/Th17平衡的低剂量白介素2（IL-2）可通过诱导Treg增殖来缓解认知功能减退”的研究给AD的免疫治疗带来新的思路。鉴于低剂量IL-2在多种炎症性和自身免疫性疾病临床治疗中的有效性和安全性，其作为AD的创新性免疫治疗手段，有很好的应用前景。因此，有必要深入研究低剂量IL-2干预AD的具体机制。本项目利用APP/PS1小鼠，从调节Treg/Th17细胞平衡的角度深入研究低剂量IL-2缓解认知功能损伤的机制，并进一步验证其对中晚期AD治疗的作用。通过本项目的研究不仅为低剂量IL-2在AD临床预防和治疗中的应用提供科学的实验数据和理论基础；同时为研究AD的病因和治疗手段提供新思路。

发病机制的不明确和有效治疗手段的缺乏，使阿尔兹海默病（AD）成为各国面临的重大卫生和社会经济问题。2016年报道的“调节免疫平衡的低剂量IL-2在AD发病早期可通过诱导Treg细胞的增殖来缓解认知功能减退”的研究引起较大反响。大量研究也证实AD中存在免疫失衡，包括Treg/Th17细胞平衡。低剂量IL-2可以调节Treg/Th17细胞平衡，其在多种炎症性和自身免疫性疾病临床治疗中具有很好的疗效和安全性，因此其对AD的治疗有很好的应用前景。但已有数据表明，年龄和AD发病进程会影响CD4+T细胞的功能，考虑到AD患者在被发现时大部分已处于中晚期，有必要对低剂量IL-2在中晚期AD中的疗效进行评价。所以，本课题首先明确了Treg/Th17细胞平衡在AD发病进程中的变化规律，而后利用APP/PS1小鼠评价了在AD发展的中晚期给予低剂量IL-2的疗效，并利用流式细胞术和分子生物学手段从Treg/Th17细胞平衡角度揭示了其可能的作用机制。结果表明，在AD发病中期给予低剂量IL-2可以明显改善小鼠的学习和空间记忆水平；晚期给予低剂量IL-2也可以促进小鼠认知功能的改善。在中期和晚期APP/PS1小鼠体内均出现Treg/Th17细胞的失衡，给予低剂量IL-2后，其可通过改善外周免疫系统中Treg/Th17细胞失衡来影响中枢神经系统中炎症因子的微环境，进而改善病理和行为学损伤。通过本课题的研究不仅为低剂量IL-2在AD临床治疗中的应用提供科学的实验数据和理论基础；同时为研究AD的病因和治疗手段提供新思路。