转录因子E4BP4调控狼疮T细胞CD40L基因表达的组蛋白修饰机制研究

Systemic lupus erythematosus is an autoimmune disease characterized by overproduction of autoantibodies, immune complex deposition and multi-organ damage. The etiology and pathogenesis is unclear. According to the theory of histone modifications, this project will further investigate the protective role of transcription factor E4BP4 in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus on the basis of preliminary work. Detection CD40L promoter region H3K9 methylation level and CD40L expression in lupus patients peripheral blood CD4+T cell, and analyze the corelation between E4BP4 and H3K9 methyltransferase level. Use co-IP and immunofluorescence technique to test the interaction of E4BP4 with methyltransferase, to study whether methyltransferase is a co-repressor required for E4BP4-dependent regulation of CD40L expression. Comprehensive analysis of the experimental index, show that methyltransferase might mediates E4BP4-dependent suppression of CD40L by enhancing H3K9 histone methylation of the promoter region. Further reveal the epigenetic regulatory mechanisms in SLE，thereby providing a theoretical basis for more effective therapy of SLE.

系统性红斑狼疮是一种以大量自身抗体产生、免疫复合物沉积、多器官损害为主要特征的自身免疫性疾病。其病因及发病机理尚不明确。本课题拟在前期工作基础上，根据组蛋白修饰表观调控理论，对转录因子E4BP4在系统性红斑狼疮发病中的保护性作用行进一步研究。检测狼疮病人外周血CD4+T细胞CD40L启动子区H3K9甲基化水平、CD40L表达情况，并与E4BP4表达行相关性分析。通过co-IP及免疫荧光技术对E4BP4和H3K9甲基转移酶的结合情况进行研究，检测CD4+T细胞中E4BP4是否与甲基转移酶共同作用于CD40L启动子区调控其表达的机制。综合分析各实验指标，明确E4BP4调控CD40L基因组蛋白甲基化修饰作用。进一步揭示SLE发病的表观遗传调控机制，为生物制药靶位选择及临床有效干预SLE提供科学的实验依据。

系统性红斑狼疮是一种以大量自身抗体产生、免疫复合物沉积、多器官损害为主要特征的自身免疫性疾病。其病因及发病机理尚不明确。本课题在前期实验中已证明在CD3/CD28活化后正常CD4+T细胞或SLE病人CD4+T细胞细胞中，E4BP4表达升高,CD40L启动子区H3K9组蛋白三甲基化升高，CD40L表达下降。本课题，提出E4BP4是否通过与组蛋白H3K9甲基转移酶G9a及SUV39H1相互作用导致CD40L启动子区H3K9组蛋白三甲基化修饰，根据组蛋白修饰表观调控理论，对转录因子E4BP4在系统性红斑狼疮发病中的保护性作用行进一步研究。通过研究，证明转录因子 E4BP4 通过与组蛋白甲基转移酶或乙酰化酶相互作用，调节狼疮CD4+T细胞CD40L 启动子区组蛋白修饰而抑制其表达，糖皮质激素治疗SLE机制，可能也通过这一表观遗传修饰起作用。