Fyn对滋养细胞功能的调控及机制研究

Embryo implantation is essential for the reproduction of human and viviparous animals, trophoblast plays a pivotal role in it. While, the regulatory mechanisms of trophoblast behaviors and functions are poorly understood. The tyrosine-specific phosphotransferase Fyn has been reported as a significant regulator in tumorigenesis and progression, and differentiation and development of immune cells. It exhibits multiple functions in regulating cell differentiation, apoptosis, motility, and invasion, through various signaling pathways. Our previous study has provided new evidences determining Fyn as a negative mediator of maternal-fetal immune tolerance, and the expression of Fyn peaks during embryo implantation. We detected Fyn expression in trophoblast meanwhile. Therefor, it is speculated that Fyn may be involved into the process of embryo implantation through its function on trophoblast. In this study, diversified pregnant mouse models and in vitro cell culture systems are supposed to be established by the application of genetic technology and exogenous inhibitors, the roles of Fyn in embryo implantation and trophoblast behaviors and the relative mechanisms will be analyzed and explored. This work will contribute to the understanding of embryo implantation and pregnancy, and be informative for the development of treatment strategies for implantation failure, spontaneous abortion and trophoblastic diseases.

胚胎着床是人类和胎生动物生殖生理中的一个重要环节，滋养细胞在其中发挥重要作用。然而，滋养细胞功能的调控机制目前尚未明确。Fyn为非受体酪氨酸激酶Src家族中的一员，可通过各类信号传导通路，参与调控细胞的增殖、分化、凋亡、粘附和侵袭等行为，在免疫细胞及肿瘤细胞的活动中具有重要作用。我们通过前期研究发现Fyn在母胎界面的表达于胚胎着床期间达到高峰，同时我们证实滋养细胞中存在Fyn的表达，提示Fyn可能通过调控滋养细胞的功能参与胚胎着床。因此，本研究拟利用基因技术、外源性Fyn活性抑制剂等构建不同的妊娠小鼠模型和滋养细胞培养体系，分析Fyn对胚胎着床的作用，并从滋养细胞行为角度探索相关机制。本研究有利于进一步理解妊娠过程，可为防治胚胎着床失败、自然流产和滋养细胞疾病等妊娠相关性疾病提供新思路。

胚胎着床是人类和胎生动物生殖生理中的一个重要环节，滋养细胞在其中发挥重要作用,其功能障碍会导致胚胎着床失败、自然流产、滋养细胞疾病等妊娠并发症。然而，滋养细胞功能的调控机制目前尚未明确。Fyn为非受体酪氨酸激酶Src家族中的一员，可通过各类信号传导通路，参与调控细胞的增殖、分化、凋亡、粘附和侵袭等行为，在免疫细胞及肿瘤细胞的活动中具有重要作用。我们通过前期研究发现Fyn在母胎界面的表达于胚胎着床期间达到高峰，同时我们证实滋养细胞中存在Fyn的表达。因此本研究检测了Fyn在不同条件下的表达特点，并利用基因技术、外源性Fyn活性抑制剂等构建不同的妊娠小鼠模型和滋养细胞培养体系，分析Fyn对胚胎着床的作用，并从滋养细胞行为角度探索相关机制。本研究结果提示Fyn的表达和活性水平与滋养细胞的侵袭能力呈正相关；体外细胞实验结果发现Fyn可调节滋养细胞的活动及功能（包括促进增殖和侵袭，抑制凋亡，调节TNF-α等细胞因子的分泌，上调HLA-G的表达），并且其调节作用至少部分依赖于ERK1/2、STAT3/NF-κB信号通路，同时受到miR-125a-3p的负向调控；小鼠实验则进一步证实Fyn可通过调节滋养细胞的功能影响胚胎着床结局。本研究有利于进一步理解妊娠和胚胎着床过程，可为防治胚胎着床失败、自然流产和滋养细胞疾病等妊娠相关性疾病提供新思路和理论参考。