miR-145调节卵巢癌细胞代谢重编程的分子机制研究

The prognosis of patients with ovarian cancer has remained poor mainly because of aggressive cancer progression. Despite the use of aggressive treatment, most ovarian cancer patients develop recurrent cancer. Since the metabolic reprogramming in cancer is crucial for proliferation of cancer cells, targeting the metabolic reprogramming with more efficacious and less toxic compounds to inhibit growth is of great therapeutic value for the treatment of ovarian cancer. We have found miR-145 potently blocks the Warburg effect, glutamine metabolism and mitochondria metabolism of ovarian cancer cells. This proposal aims to elucidate the molecular basis of miR-145 on the metabolic reprogramming in ovarian cancer cells by using a set of biological methods. The overall goal of this proposal is to clarify the mechanistic of the inhibition of the Warburg effect by miR-145 through miR-133b/PKM2 pathway, the inhibition of the glutamine metabolism by miR-145 through c-myc/GLS1 pathway and the inhibition of the mitochondria metabolism by miR-145, further the understanding about the mechanisms of the metabolic reprogramming, thus provide essential data towarding clinical translation of miR-145 and contribute to the study of other microRNAs.

由于发病隐匿和缺少早期筛查方法，卵巢癌被发现时大多已属晚期。晚期卵巢癌手术、化疗效果均不佳，因此卵巢癌已成为死亡率最高的妇科恶性肿瘤。根据特异性能量代谢改变的关键环节筛选有效诊断标志物及靶向治疗的潜在候选分子是治疗卵巢癌的重要途径。前期实验已经证实miR-145确实可以抑制卵巢癌细胞Warburg效应、谷氨酰胺代谢及线粒体功能。本项目拟在此基础上，采用综合实验技术研究miR-145通过miR-133b靶向于PKM2抑制Warburg效应的分子机制，通过靶向于c-myc作用于GLS1抑制谷氨酰胺代谢以及抑制线粒体功能的分子机制。课题旨在明确miR-145调控卵巢癌细胞代谢重编程的具体分子机理，为将其成为卵巢癌诊断标志物及靶向治疗的潜在候选分子提供理论依据，同时深化对卵巢癌细胞代谢重编程发生机制的认识，并为其他microRNA作用机制的研究奠定基础。

由于发病隐匿和缺少早期筛查方法，卵巢癌被发现时大多已属晚期。晚期卵巢癌手术、化疗效果均不佳，因此卵巢癌已成为死亡率最高的妇科恶性肿瘤。除了难以早期诊断这一大障碍外，患者的不良预后还归因于肿瘤的复发和转移。因此，寻找早期敏感标志物及研究靶向治疗的关键分子已是卵巢癌治疗的当务之急。肿瘤细胞存在代谢异常，其主要呈现出对葡萄糖和谷氨酰胺的极大吸收和利用，以满足其快速增长所需要的ATP及生物大分子的快速合成。根据特异性能量代谢改变的关键环节筛选有效诊断标志物及靶向治疗的潜在候选分子是治疗卵巢癌的重要途径。我们的研究采用综合实验技术证实了miR-145通过靶向抑制c-myc的表达，从而影响c-myc对miR-133b启动子区DNMT3A的招募，抑制miR-133b启动区甲基化，促进miR-133b的表达，进而抑制miR-133b靶基因PKM2的表达，抑制卵巢癌细胞Warburg效应；通过靶向于c-myc抑制GLS1的转录激活，从而抑制谷氨酰胺代谢；以及通过直接靶向抑制ARL5B抑制线粒体功能的分子机制。课题明确了miR-145调控卵巢癌细胞代谢重编程的具体分子机理，为将其成为卵巢癌诊断标志物及靶向治疗的潜在候选分子提供理论依据，同时深化对卵巢癌细胞代谢重编程发生机制的认识，并为其他microRNA作用机制的研究奠定基础。