MDSC介导的慢性间歇低氧易感肺癌的机制研究

Obstructive sleep apnea syndrome(OSAS) characterized by chronic intermittent hypoxia(CIH) is an important risk factor for tumorigenesis,which has been verified by many clinical studies. Previous studies show that this is closely associated with immunologic function. As important immune suppressor cells,it is unclear whether myeloid-derived suppressor cells(MDSC) play an important role in OSAS-related tumor progression. In our previous studies,we found that the number of MDSC in patients with OSAS was higher than that in the control. Since it is well known that MDSC play an important role in tumor immune escape, we hypothesize that MDSC might be a key molecule in promoting carcinogenesis and enhancing tumor progression in OSAS patients. To verify our hypothesis, we will perform the following experiments through structuring CIH in rats : (1) To detect the levels of MDSC in CIH rats and evaluate its effect on T cells and investigate the molecular mechanism of the suppression of T cells by MDSC ; (3) To analyze whether MDSC play a siginificant role in CIH-induced progression of lung cancer. Taken together, we plan to understand the role of immunologic mechanism in OSAS-related tumor mediated by MDSC.

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)是以慢性间歇低氧（CIH）为特征的慢性疾病,并被流行病学研究证实是肿瘤重要的危险因素，但机理并不清楚。近年来发现乏氧是髓源性抑制细胞（MDSC）发挥免疫抑制功能、促进肿瘤免疫逃逸的重要前提条件。鉴于MDSC在肿瘤发生发展中的重要作用，本项目推测，OSAS导致的乏氧环境可以增强MDSC免疫抑制功能，这可能是OSAS促进肿瘤发生发展重要机制。为验证上述假设，本项目以肺癌为研究对象，拟通过构建模拟OSAS的慢性间歇低氧的小鼠模型：（1）分析OSAS病理条件对MDSC对T细胞的免疫抑制功能的影响及分子机制；（2）通过体内外实验，分析在CIH小鼠肺癌的发生和发展中是否依赖MDSC？总之，本项目旨在为进一步认识OSAS促进肿瘤发生发展提供新的线索和理论支撑。

OSAS患者肺癌发病率较非OSAS人群显著增高，但机制并不清楚。OSAS是以乏氧为重要生物学特征的疾病，MDSC在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用也是以“乏氧”为重要前提的。但两者之间是否存在内在联系并不清楚。本课题以“OSAS患者肿瘤发病率高”这一现象为研究背景，通过体内外实验，分别对OSAS条件下MDSC对T细胞抑制能力的分析；OSAS条件下MDSC抑制T细胞的分子机制的研究；体内实验评估MDSC在CIH小鼠肿瘤易感中的作用三方面的评估，得出以下结果：1.OSAS患者、CIH小鼠中MDSC数量增加；2.(1)OSAS患者、CIH小鼠的MDSC具有更强的体外抑制T细胞增殖的能力；(2)CIH小鼠的MDSC具有更强的抑制DCOVA体内刺激OVA特异性CD8+ CTL反应的能力；(3)剔除MDSC很大程度上恢复了DCOVA刺激OVA特异性CD8+ CTL反应的能力；(4)CIH小鼠的MDSC具有更强的抑制DCOVA刺激OVA特异性CD8+ CTL杀伤活性的能力；（5）CIH小鼠的MDSC具有更强的抑制DCOVA刺激OVA特异性CD8+ CTL介导的预防性抗肿瘤免疫的能力；3.(1)OSAS患者、CIH小鼠的MDSC分泌了更高水平的IL-6、TNFα、IL-10、TGFβ1;(2)OSAS患者、CIH小鼠的MDSC表达了更高水平的PD-L1;(3)OSAS患者、CIH小鼠的MDSC表达了更高水平的Arg1、iNOS、HIF1α；4.CIH小鼠肺癌易感性增加，OSAS条件下的MDSC在介导肿瘤易感中起重要作用. 得出OSAS（CIH）可能通过活化HIF1α信号诱导MDSC数量增加、免疫抑制相关分子表达升高，进而增强MDSC的免疫抑制能力的结论。为从生物学作用机制上解释OSAS是肿瘤易感的重要因素提供新的理论依据。