钙通道α2δ1亚基调控大鼠单关节炎模型炎性痛的机制研究

钙通道α2δ1亚基参与病理性疼痛的发生、发展, 其具体机制尚不清楚。前期工作中，我们发现抑制钙通道α2δ1亚基过表达可逆转关节炎大鼠脊髓小胶质细胞的活化及炎性痛觉敏化。荧光免疫双标显示在脊髓背角钙通道α2δ1亚基与趋化因子fractalkine共表达，而不与小胶质细胞共表达，提示钙通道α2δ1亚基可能直接作用于fractalkine,而非小胶质细胞。以往研究表明fractalkine通过其受体CX3CR1（主要表达于小胶质细胞）激活小胶质细胞诱发炎性痛。因此我们推测：钙通道α2δ1亚基可能通过调节fractalkine释放，激活fractalkine/CX3CR1通路诱导小胶质细胞活化，最终导致炎性痛。本课题将通过在体实验和离体实验两个部分，研究单关节炎模型中钙通道α2δ1亚基与炎性痛的关系，以及fractalkine、小胶质细胞在其中的调节作用，进而阐明该通路在炎性痛中的作用机制。

钙通道α2δ1亚基(Cavα2δ1)参与炎性痛的发生、发展, 其具体机制尚不清楚。本课题证实Cavα2δ1参与单关节炎大鼠病理性疼痛的发生发展。我们采用完全弗氏佐剂诱导的单关节炎模型，检测发现单关节炎大鼠痛阈值下降，且脊髓背角Cavα2δ1，fractalkine及小胶质细胞的表达升高。 特异性的拮抗Cavα2δ1，可抑制脊髓fractalkine的释放，减少小胶质细胞的活化，降低其释放的炎症因子的IL-β及TNF-α，并逆转单关节炎大鼠痛阈的变化。荧光免疫双标实验发现大鼠脊髓初级传入末梢Cavα2δ1与fractalkine共表达，表明特异性的拮抗Cavα2δ1通过抑制趋化因子fractalkine发挥镇痛作用。此外，趋化因子fractalkine的受体 CX3CR1与小胶质细胞共表达。可见，Cavα2δ1通过调控 fractalkine/CX3CR1 通路，进而调节小胶质细胞的活化及炎症因子IL-β及TNF-α的释放，参与炎性痛的发生、发展。同时，联合应用Cavα2δ1拮抗剂加巴喷丁和头孢类抗生素头孢曲松钠对单关节炎大鼠可产生协同镇痛的作用。